Új lehetőségek az emlőrák kezelésében

1. Új lehetőségek az emlőrák kezelésében Az Egészség Hídja Összefogás 2004. Október 24. Budapest Dr. Nagykálnai Tamás a Magyar Szenológiai Társaság elnöke Uzsoki utcai Kórház, Budapest

2. Helyzet 2000-ben és 2020-ban Új rákos esetek / daganatos halálozás a „fejlett” világban 20 millió 10 millió 10 millió 6 millió 2020 2000

3. Rák gyakoriság és túlélés (1) • Egyre több rák kerül felfedezésre: 1980-ban minden 12 nőből 1 emlőrák 2000-ben minden 9 nőből 1 emlőrák 2020-ban minden 7 nőből 1 emlőrák (?) • A halálozás vezető oka a rák lesz: 1940-ben 15% 1980-ban 25% 2000-ben 30% (minden harmadik ember) 2020-ben 35% (?)

4. Rák gyakoriság és túlélés (2) • A rákos beteg élettartama meghosszabbodik: az átlagos túlélés (overall survival) növekszik: nem kissejtes tüdőrákban melanoma malignumban emlőrákban colorectális daganatokban, stb. a halálozás csökken: emlőrák esetén kb. 0.4% / év sebességgel (USA) colorectális rák esetén kb. 1% / év sebességgel • 20-30 évvel ezelőtt teljesen reménytelen esetek ma éveket élnek • nem csak számszerűen lesz több beteg, hanem jóval hosszabb ideig élnek, ez egyre nagyobb kihívást jelent

5. Rák gyakoriság és túlélés (3) • Több beteget diagnosztizálunk • A hosszabb túlélés érdekében egyre pontosabb (célzott = „targeted”) kezelések történnek • A kezelések igen agresszívek • Viszont: a rákbetegek tovább élnek

6. Igen bonyolult jelátviteli utak (signalling pathways) vannak a sejten belül Hanahan and Weinberg. Cell 2000;100:57-70

7. A rák szerzett képességei (mi kell a rák kialakulásához?) Elegendő mennyiségű saját növekedési szignál A növekedést gátló (anti-growth) szignálokra való érzéketlenség Az apoptózis elkerülésének képessége Korlátlan sejtosztódás képessége Állandóan fenntartott angiogenezis Szöveti invázió és áttétel képzés képessége Életképes rák

8. A rák szerzett képességeinek gátlása (mi kell a rák kezeléséhez?) Elegendő mennyiségű saját növekedési szignál ER-, EGFR-, TK-gátlás A növekedést gátló (anti-growth) szignálokra való érzéketlenség ER-, EGFR-, TK-gátlás Az apoptózis elkerülésének képessége apoptózis modulátorok Korlátlan sejtosztódás képessége telomeráz inhibitorok Állandóan fenntartott angiogenezis anti-VEGF / R, integrin targeting Szöveti invázió és áttétel képzés képessége: MMP gátlók, integrin targeting Target specifikus módon csökkentett életképességű rák

9. A kezdeti (korai) emlőrák kezelés általában • Megfelelő műtét • Részletes szövettan: emlő, hónalj • Szövettani finomítások (prognosztikai és prediktív faktorok) • Lokoregionális sugárkezelés • ADJUVÁNS (HOZZÁADOTT) GYÓGYSZERES KEZELÉS

10. Az előrehaladott (áttétes) emlőrák kezelése általában • Kemoterápia • Hormonterápia • Ugyanazok a gyógyszerek sajnos egyre kevésbé hatásosak • Palliatív sugárkezelés • Fájdalomcsillapítás • Csontáttétek kezelése • Egyéb támogató (szupportív) kezelések

11. A rákterápia biológiai céltáblái a sejtben 1. Növekedési faktorok és receptorok 2. Jelátviteli utak (Ras, raf, (HER család, VEGF/VEGFR, c-kit/SCFR) MAPK, MEK, ERK, protein kináz C, farnesyl transferáz) 3. Tumorral társult antigének / markerek (gangliozidok, CEA, MAGE, CD20, CD22) 4. Proteasome 5. Sejt-túlélési pathway-k (ciklin-dependent kinázok, mTOR, cGMP, COX-2, p53, Bcl-2) 6. Extracelluláris mátrix és angiogenetikus utak (MMP, VEGF, integrinek) 1 2 sejtmag 4 3 5 6

12. A növekedési faktorok és receptorok hatásaira példa • Például: • EGFR-hez ligandot kötni • EGFR tirozin-kináz részét támadni • Ezzel más receptorokon ható működéseket lehet befolyásolni • HER2 – ösztrogén receptor kölcsönhatás emlőrákban

13. A receptorok HER családja LIGANDOK: EGF, Heregulinok TGF-alfa Betacellulin Amphiregulin NRG2 Betacellulin Heregulin Cisztein- gazdag domain Tyrosin kináz domain HER2 HER3 HER4 HER1

14. A HER (EGFR) aktivitás hatásai Emelkedik: proliferáció invázió Csökken: áttétképződés apoptózis angiogenezis kemoterápiás adhézió érzékenység ligand sejtmembrán

15. A HER - család elleni célzott kezelések Monoklonális antitestek cetuximab trastuzumab Tirozin kináz gátlók gefitinib erlotinib HER-1 HER-2 sejtmembrán

16. Cell proliferation EGFR / HER2 Membrane p21ras Raf P P Mek Nucleus E2/Tam MAPK ER ER c-jun c-fos AIB1 CBP Hormone-dependent growth

17. p38 MAPK pp90rsk Cell proliferation EGFR / HER2 Membrane p21ras Raf P P Mek Nucleus E2/Tam MAPK ER ER P P c-jun c-fos AIB1 CBP Hormone-dependent growth

18. Inhibition Cell proliferation EGFR/HER2 Membrane p21ras Raf Mek Nucleus E2/Tam MAPK ER ER c-jun c-fos AIB1 CBP Hormone-dependent growth

19. A célzott (targeted) daganat elleni kezeléseksajátosságai • Az egyes „targeted” terápiákat korlátozzák a különféle molekuláris menekülési utak („escape routes”) • Blokkolni kell a menekülési utakat • Az egyes daganatok molekuláris jellemzőinek ismeretében a lehető legkorábban kezdeni kell a kezeléseket • Sok molekula, kevés beteg, hosszú vizsgálati idő • A targeted kezelések viszont igen előnyösen szerv-, szövet-, sejt-, sőt tumorsejt-specifikusak

20. A rákterápia jövője • Hatásosabb új kezelési rendszerek új anyagok új kombinációk új adagolási előírások • Testre szabott („tailored”) kezelések a beteg geno-, vagy fenotípusához igazodva (theranostics) • Biológiailag célzott anyagok

21. BRCA2 tumor kromoszómák

22. A T47D sejtek karyotípusa 24 színben Courtesy of Janet Shipley

23. Az innovatív kezelések • Citotoxikus anyagok: újabb analógok, új molekulák • Gyógyszerrezisztencia modulátorok • Immun-kezelések: antitestek, immunkonjugátumok, fúziós fehérjék, vaccinák, antibody-dependent enzym prodrug-ok (ADEPT), stb. • Növekedési faktor elleni kezelések: anti HER1, anti HER2, szteroid hormon-receptor elleni kezelések (TAM, AI), mammastatin, antiosteoclast, stb. • Intracelluláris szignál transzdukció gátlók: tirozin kináz gátlók, farnesyl transferáz gátlók, stb. • Angiogenezis gátlók • Apoptózis modulátorok • Az áttéti kaszkád gátlói: adhéziós molekulák, MMP gátlók • Telomeráz gátlók