Javaslat a II. Magyar Emlőrák Konszenzus Ajánlás Szisztémás Terápia fejezetének a szerkezetére

1. 2. MAGYAR EMLŐRÁK KONSZENZUS KONFERENCIA – Kecskemét, 2009. november 9. www.kmk.hu/info/emlorak-konferencia Javaslat a II. Magyar Emlőrák Konszenzus AjánlásSzisztémás Terápiafejezetének a szerkezetére Összeállította: Láng István Országos Onkológiai Intézet „B” Belgyógyászati-Onkológiai és Klinikai Farmakológiai Osztály Az előkészítő Bizottság 2009. szeptember 17.-i szegedi ülésén jóváhagyott kiegészítésekkel, és az internetes vitafórum alapján módosítva

2. A korai emlőrák adjuváns gyógyszeres kezelése HR- (triple neg.) HR+ HER2+ Kemoterápia HER2- Endokrin terápia ± kemoterápia Node+ vagy Node neg. és pT  1cm Kemoterápia és/majd trastuzumab ±endokrin terápia a HR státusztól függően

3. A korai emlőrák adjuváns gyógyszeres kezelése HER2+ HER2- HR- (triple neg.) HR+ Kemoterápia Endokrin terápia ± kemoterápia Node+ vagy Node neg. és pT  1cm Kemoterápia és/majd trastuzumab ±endokrin terápia a HR st.-tól függően Trastuzumab 1 évig hetente vagy háromhetente Kemoterápia* Antraciklin és taxán alapú, szekvenciálisan (pl. 4x AC/EC  4x paclitaxel, vagy 3-4x FAC/FEC  3-4x docetaxel) vagy kombinációban (pl. TAC, AT) HR+ esetén Endokrin terápia Postmeno. AI (letrozole vagy anastrozole) esetleg tamoxifen Premeno. Tam. ± GnRH analóg, ha a kemo ellenére menstr. *ciklusszám, időtartam

4. A korai emlőrák adjuváns gyógyszeres kezelése HER2+ HER2- HR- (triple neg.) HR+ Kemoterápia Endokrin terápia ± kemoterápia Node+ vagy Node neg. és pT  1cm Kemoterápia és trastuzumab ± endokrin terápia a HR st.-tól függően Antraciklin, taxán, platina származékok, ciklofoszfamid, MTX Szekvenciális kezelés, dózis dense kezelés (citokin szupportációval?) cT > 3cm (2cm ?): neoadjuváns kezelés? AC, EC, FAC, FEC paclitaxel, docetaxel carboplatin, cisplatin CMF

5. A korai emlőrák adjuváns gyógyszeres kezelése HER2+ HER2- HR- (triple neg.) HR+ Kemoterápia Endokrin terápia ± kemoterápia Node+ vagy Node neg. és pT  1cm Kemoterápia és trastuzumab ± endokrin terápia a HR st.-tól függően Endokrin terápia Kemoterápia Alacsony ER/PgR % és/vagy Grade 3 és/vagy Gyors proliferáció (Ki67 index >30%) és/vagy Node4 és/vagy Peritumoralis lymphovascularis tu. sejt invázió és/vagy pT>5cm (Gen. szign.: magas score) (fiatal életkor) Premeno. Tam. ± GnRHanalóg Postmeno. AI (upfront vagy szekv.), vagy tamoxifen

6. A helyileg előrehaladott emlőrákgyógyszeres kezelése HER2+ HER2- Neoadjuváns kemoterápia (+ trastuzumab)* Neoadjuváns kemoterápia Műtét Adjuváns kemoterápia + trastuzumab Adjuváns kemoterápia ±endokrin terápia Sugárterápia a műtét előtt, után (vagy helyette). *jelenleg „off-label”

7. A helyileg előrehaladott emlőrákgyógyszeres kezelése HER2+ HER2- • Primer kemoterápia: • Antraciklin és/vagy taxán alapú kezelés, • lehetőleg szekvenciálisan • Dózis dense adagolás Neoadjuváns trastuzumab a primer kemoterápiával kombinálva. Egyelőre nincs törzskönyvezve, de az NCCN Guideline és a józan ész alapján javasolt.

8. HR- (triple neg.) HR+ Kemoterápia Kemoterápia Endokrin terápia ? Válogatott esetekben A helyileg előrehaladott emlőrákgyógyszeres kezelése HER2+ HER2-

9. A helyileg előrehaladott emlőrákgyógyszeres kezelése HR- (triple neg.) 22 Kemoterápia HER2+ HER2- Kemoterápia Endokrin terápia ? válogatott esetekben Neoadjuváns antraciklin, taxán, platina kemoterápia, lehetőleg dózis dense adagolás, (szükség esetén citokin szupportációval).

10. A helyileg előrehaladott emlőrákgyógyszeres kezelése HR- (triple neg.) HR+ Kemoterápia HER2+ HER2- Kemoterápia Endokrin terápia ? Válogatott esetekben Neoadjuváns kemoterápia Antraciklin, taxán alapú Ha a kemoterápia ellenjavallt, vagy a tumor viselkedése indolens, vagy a beteg visszautasítja a neoadjuváns kemoterápiát, neoadjuváns endokrin terápiaként AI adható.

11. A IV. st. emlőrák gyógyszeres kezelése HER2+ HER2- HR- (triple neg.) HR+ Kemoterápia + bevacizumab (első választás) Endokrin terápia vagy kemoterápia ± bevacizumab kemoterápia + trastuzumab (első választás) kemoterápia + lapatinib (második választás) Megjegyzés: HR+ esetén az anti-HER2 kezeléssel együtt endokrin terápiát is kell adni, de nem a kemoterápiával együtt.

12. A IV. st. emlőrák gyógyszeres kezelése HER2+ HER2- HR- (triple neg.) HR+ Kemoterápia + bevacizumab (első választás) Endokrin terápia vagy kemoterápia ± bevacizumab kemoterápia + trastuzumab ±endokrin terápia a HR státusztól függően Első választás Kemoterápia paclitaxel hetente vagy docetaxel háromhetente, általában vagy progresszióig, vagy nem tolerálható toxicitásig, vagy ismételten bizonyított betegség stabilizálódásig* Trastuzumab paclitaxellel hetente vagy docetaxellel háromhetente, ha a kemoterápiát nem progresszió miatt fejezzük be, utána monoterápiaként folytatva háromhetente progresszióig *További lehetséges okok: interkurrens betegség, a beteg beleegyezésének visszavonása stb. Megjegyzés: ha a betegnek első választásként a kemoterápia ellenjavallt vagy nem fogadja el és a daganat HR+, AI+trastuzumab adható első választásként.

13. A IV. st. emlőrák gyógyszeres kezelése HER2+ HER2- HR- (triple neg.) HR+ Kemoterápia + bevacizumab (első választás) Endokrin terápia vagy kemoterápia ± bevacizumab kemoterápia + trastuzumab ± endokrin terápia a HR státusztól függően Első választás Második választás: capecitabine + lapatinib Harmadik stb. választás: Nincs konszenzus. Kemoterápia váltás. anti-HER2 terápia? Trastuzumab progresszión túl?* *jelenleg „off-label”

14. A IV. st. emlőrák gyógyszeres kezelése HER2+ HER2- HR- (triple neg.) HR+ Kemoterápia + bevacizumab (első választás) Endokrin terápia vagy kemoterápia ± bevacizumab kemoterápia + trastuzumab (első választás) Kombinált (duplet/triplet) kemoterápia vagy Taxán (paclitaxel/docetaxel)* + bevacizumab első választásként, amennyiben a bevacizumabnak nincs ellenjavallata. Második stb. választás: antraciklin, ciklofoszfamid, platina alapú kemoterápiák. *jelenleg csak paclitaxellel adható

15. A IV. st. emlőrák gyógyszeres kezelése HER2+ HER2- HR- (triple neg.) HR+ Kemoterápia + bevacizumab (első választás) kemoterápia + trastuzumab (első választás) Endokrin terápia vagy kemoterápia ± bevacizumab • Szekvenciális endokrin terápia, ha: • A recidíváig eltelt idő hosszú (nincs gyors progresszió) és • Nincs számottevő zsigeri áttét (csak bőr, lágyrész, csont) és • Nincs onkológiai sürgősség • Mi legyen az első választású endokrin terápia? • Posztmeno: AI, tam? Premeno: Tam ± GnRH analóg • Progresszió esetén endokrin terápia váltás. • Kemoterápia: • Gyors progresszió • Jelentős zsigeri áttétek • Onkológiai sürgősség • Első választásként antraciklin vagy taxán alapú kemoterápia, az esetleges adjuváns kezeléstől is függően. Első választásként paclitaxel + bevacizumab is adható. • Progresszió esetén további választású kemoterápia, pl. capecitabine.

16. Problémás, tisztázatlan, megbeszélendő kérdések I. HER2+ adjuváns: • node neg. pT<1cm? • Milyen kemoterápiás protokollt alkalmazzunk? • Antraciklin-mentes kombináció, pl. TCH?* • A trastuzumabot a kemoterápia után vagy a taxán alapúval egyidejűleg adjuk? *jelenleg „off-label”

17. Problémás, tisztázatlan, megbeszélendő kérdések II. Triple neg. adjuváns: • Milyen kemoterápiás protokollok alkalmazása ajánlható? • 6 vagy 8 ciklus? Szekvenciális? Dózis dense? • Ajánlott: szekvenciális 4 A4 taxán • Ha pT2cm, de primeren műthető, adjuk-e a kemoterápiát neoadjuvánsan?

18. Problémás, tisztázatlan, megbeszélendő kérdések III. HER2- HR+ adjuváns: • Ajánlott a kemoterápia: • Alacsony ER, PgR% és/vagy • Grade 3 és/vagy • Gyors proliferáció (Ki67 index >30%) és/vagy • Node  4+ és/vagy • Jelentős PVI (peritumoralis vascularis tumorsejt invázió) és/vagy • pT>5cm • (Gen. szign. magas score) • Fiatal életkor* * 35 év alatt

19. Problémás, tisztázatlan, megbeszélendő kérdések IV. HER2- HR+ adjuváns: • Eltekinthetünk a kemoterápiától: • Magas ER, PgR% és • Grade 1 és • Lassú proliferáció (Ki67 index ≤15%) és • Node neg. és • Nincs PVI (peritumoralis vascularis tumorsejt invázió) és • pT≤2cm és • (Gen. szign. alacsony score)

20. Problémás, tisztázatlan, megbeszélendő kérdések V. HER2- HR+ adjuváns: • Bizonytalan a kemoterápia javallata: • Grade 2 • Ki67 index: 16-30% • 1-3 pozitív nyirokcsomó • pT 2.1 - 5cm • (Gen. szign. intermedier score)

21. Problémás, tisztázatlan, megbeszélendő kérdések VI. HER2- HR+ adjuváns: • Ha szükséges kemoterápia, melyik protokollt válasszuk? AC/EC FAC/FEC Taxán CMF? • Együtt kombinációban vagy szekvenciálisan? • Dózis-dense kezelés? (citokin támogatással)

22. Problémás, tisztázatlan, megbeszélendő kérdések VII. HER2- HR+ adjuváns: • Hogyan válasszuk meg az adjuváns endokrin terápiát? • Postmeno: 5 évig AI vagy switch? Node+ esetén +5 évig AI? • Premeno: Tam ± GnRH analóg – ovárium ablatio

23. Problémás, tisztázatlan, megbeszélendő kérdések VIII. Helyileg előrehaladott emlőrák • Hány ciklus neoadjuváns kemoterápiát adjunk? (regresszió? tolerálhatóság?) • HER2+ esetben a neoadjuváns kemoterápiával együtt neoadjuváns trastuzumabot is kellene adni (bár nincs törzskönyvezve, de az NCCN irányelvek és a józan ész szerint szükséges). Ha a neoadjuváns kezelést az adjuváns terápia speciális alfajának tekintjük, az adjuváns törzskönyv és finanszírozás alkalmazható-e? • Mikor adjunk csak endokrin (AI) neoadjuváns kezelést?

24. Problémás, tisztázatlan, megbeszélendő kérdések IX. HER2+ IV. st.: • Ha kapott a beteg adjuváns trastuzumabot, első vonalbeli metasztatikus kezelésként hogyan válasszuk meg az anti-HER2 terápiát? Progresszióig eltelt idő? Egyéb szempont? • Mit adjunk? Trastuzumab reindukció? Jelenleg ebben a helyzetben törzskönyvezett anti-HER2 terápia nincs: klinikai vizsgálat(ok) szükséges(ek).

25. Problémás, tisztázatlan, megbeszélendő kérdések X. HER2+ IV. st.: • Első vonalban hány ciklus kemoterápiát adjunk, progresszió hiányában mikor térjünk át a trastuzumab monoterápiára?

26. Problémás, tisztázatlan, megbeszélendő kérdések XI. HER2+ IV. st.: • Az első vonalbeli trastuzumab + kemoterápia, majd a második vonalbeli capecitabine + lapatinib után bekövetkezett progresszió esetén adjunk-e anti-HER2 terápiát? (pl. progresszión túli trastuzumab kezelés?) Jelenleg törzskönyvezett anti-HER2 kezelés ebben a helyzetben nincs, De….

27. Problémás, tisztázatlan, megbeszélendő kérdések XII. Triple neg. IV. st.: • Ha a bevacizumabnak nincs ellenjavallata, mindig paclitaxel + bevacizumab kombinációt alkalmazzunk-e első vonalbeli kezelésként? • Docetaxel + bevacizumab? (AVADO Trial) • Második és további vonalban milyen kemoterápiás protokollt válasszunk? (antraciklin, CP, platina)

28. Problémás, tisztázatlan, megbeszélendő kérdések XIII. HER2- HR+ IV. st.: • Ha endokrin terápia elegendő, milyen legyen az ajánlott szekvencia? • Ha szükséges, hogyan válasszuk meg a kemoterápiát (előzetes adjuváns kemoterápia, antraciklin?, taxán?, kombinációs vagy szekvenciális kemoterápia?) • Kevés, kicsi, lassan progrediáló, tünetmentes zsigeri áttét(ek) esetén eltekinthetünk-e a kemoterápiától? Javaslat: igen • Mikor adjunk HER2- HR+ áttétes betegségben első vonalban paclitaxel + bevacizumab kezelést? Javaslat: agresszív betegség esetén

29. Általános irányelvek az emlőrák belgyógyászati-onkológiai (gyógyszeres) kezeléséhez • A betegeket lehetőleg nagy tapasztalattal rendelkező, szakosodott onkológiai központokban célszerű kezelni. • A kezelési tervre a multidiszciplináris onkoteam tegyen javaslatot, még a definitív terápia megkezdését megelőzően. • Minél több beteg számára biztosítani kell a lehetőséget, hogy komplex kezelésükre klinikai vizsgálat keretében kerülhessen sor. • A terápiás javaslat mindig a szakma szabályainak megfelelően, a beteg preferenciájának a lehetőség szerinti figyelembevételével történjék.