Servicios Profesionales de Anestesiología y Medicina del Dolor Centro Médico del Noroeste

1. Servicios Profesionales de Anestesiología y Medicina del Dolor Centro Médico del Noroeste Tijuana BC, México Clonidina Neuroaxial Víctor M. Whizar-Lugo vwhizar@anestesia-dolor.org

2. Clonidina Neuroaxial OBJETIVOS DE ESTA CHARLA • Farmacología básica • Farmacología clínica • Sistema analgésico medular adrenérgico • Modo de acción de los alfa2 agonistas • Usos en anestesiología • Conclusiones

3. Historia de las drogas alfa2 adrenérgicas

4. Usos Comunes No Anestesiológicos de Clonidina

6. Receptores Adrenérgicos a1 a2 b1 b2 Músculo liso Músculo liso Pre sinápticos Corazón Inhibe Liberación de NE FC GC Constricción Relajación

7. Receptores alfa2 adrenérgicos • ¿Como están hechos? • ¿Cómo funcionan? • ¿Dónde se localizan? • ¿Cuántos hay? • ¿Qué hacen? • ¿Cuáles son sus ligandos?

8. Estructura y Farmacología molecularde los alfa2 adrenoreceptores • Son receptores transmembrana • Reaccionan con ligandos específicos extracelulares • La secuencia de AA es idéntica en el 72-75% • Pertenecen al grupo 2 • Se acoplan con proteína G • Existen 4 subtipos • Alfa2-A: Tallo, corteza hipocampo, pulmón, aorta y músculo esquelético • Alfa2-B: Riñón, pulmón, diencéfalo • Alfa2-C: Dentro y fuera del SNC • Alfa2-D Mizobe T, Maze M. Ann Anesth Pharmacol 1997

9. Farmacología molecular delos isoreceptores alfa2 Mizobe T, Maze M. Ann Anesth Pharmacol 1997 ^ Aminoácidos * Clasificación biológica molecular

10. Sistemas de ¨Señales¨ Celulares Lynch C, Jaeger M. Adv Anesthesia, 1994

11. Esquema General de los Sistemas Acoplados a Proteína G Lynch C, Jaeger M. Adv Anesthesia, 1994

12. Farmacología de los Receptoresa2adrenérgicos Vesícula sináptica Receptores Adrenérgicos • Actuan a través de acoplaminento con proteína G • Regulan liberación de neurotransmisores • Control de liberación de epinefrina y norepinefrina • Modulan la respuesta simpática de “retroalimentación negativa” • La afinidad de los iso receptores a las drogas agonistas y antagonistas es similar Retroalimentación negativa Receptor α2 Receptor α2 Norepinefrina Receptor α1

13. Receptores alfa2: Subtipos y Funciones ?

14. Bradicardia Disminuir taquicardia

15. Fármacos antagonistas alfa2Selectivos y No Selectivos • Antagonistas alfa2 selectivos • Atipemazole • Idozoxan • Yohimbina • Efaroxan • Rauwolscina • Antagonistas alfa2 No-selectivos • Fentolamina • Tolazolina

16. www.medens.com

17. www.medens.com

18. Fármacos agonistas imidazol y alfa2 • Drogas agonistas imidazol • Monoxidina • Rilenidina • Clonidina • Dexmedetomidina • Mivazerol • Drogas ¨selectivas¨ agonistas alfa2 • Dexmedetomidina • Mivazerol • Clonidina • Alfametildopa • Drogas ¨ No selectivas¨ agonistas alfa2 • Noradrenalina • Adrenalina Khan ZK y cols. Anaesthesia 1999

19. Característica generales de HCl de dexmedetomidina • Compuesto imidazol • Dextroisómero de medetomidina • Monohidrocloruro (+)4-(S)-[1-(2,3-dimetil fenil)etil]1H-imidazol • Actua a través de la proteína G1 en los canales de K • Lipoafinidad 3.5 veces mayor que clonidina • Agonismo específico adrenérgico alfa2 (10-300 µg/kg). • Agonismo alfa2 y alfa1 (>1000 µg/kg) • Produce analgesia, sedación, ansiolisis, hipotensión arterial y bradicardia • Aprobada por la FDA para sedación en terapia intensiva Fórmula estructural

20. DexmedetomidinaSelectividad Adrenérgica Agonista alfa2 Dexmedetomidina actua selectivamente en los receptores adrenérgicos alfa2del cerebro y médula espinal Dyck, Shafer. Anaesth Pharm Review.1993;1.

21. Efectos de clonidina en el SNC y Periférico • CEREBRO • Sedación • Ansiolisis • Analgesia • Neuroprotección • MEDULA ESPINAL • Analgesia • NERVIOS AUTONOMOS • Analgesia

22. Efectos cardiovasculares de dexmedetomidina PERIFERICOS • Hipertensión arterial transitoria • Alfa 1 y 2 periféricos • Hipotensión arterial • Simpaticolisis central • Alfa2 postsinápticos CARDIACOS • Bradicardia • Paro sinusal • Simpaticolisis central • Alfa2 postsinápticos • Agonismo Imidazólico • Reducción presináptica de liberación de NA • Acción vagomimética directa No se conocen acciones directas alfa2 sobre el miocardio

23. Sitios de acción hemodinámica de drogas adrenérgicas agonistas alfa2

24. Vasoconstricción vs vasodilatacióncon agonistas alfa2

25. Neuromodulación espinal del dolor

26. Analgesia Neuroaxial con drogas agonistas alfa2 Mecanismos de acción • Acción en el adrenoreceptor alfa2-A de los cuernos dorsales • Acción en los receptores alfa2 NO-A y en receptores espinales colinérgicos (dolor post-incicional) (Anesthesiology 2003;98:1237). • Terminaciones postsinápticas • Sistema inhibitorio descendente • Inhibe la liberación de substancia P • Disminuye liberación espinal de óxido nítrico • No produce tolerancia • Hipoalgesia segmentaria

27. Farmacocinética en sangre y LCR de la clonidina peridural Cmax = Máxima concentración, Tmax = Tiempo a máxima concentración T1/2ab = Vida media de absorción, T1/2el = Vida media de eliminación en horas Anesthesiology 1996

28. 700 µg de Clonidina epidural en humanos • Clonidina epidural reduce significativamente el dolor • Dolor y sedación correlacionan con clonidina en LCR lumbar, y plasma • La C.E.50 de clonidina en LCR es de 80 ± 6 ng/mL • Disminuye norepinefrina plasmática, no la epinefrina • La disminunución de PA y FC no correlaciona con los niveles de clonidina en plasma ni LCR Anesthesiology 1993

29. Usos Premedicación Inducción Adyuvante de anestesia general y regional Analgesia regional Adyuvante de analgesia regional Vías de administración Oral Transcutánea Intramuscular Intravenosa Neuroaxial Perineural Intra articular Clonidina en Anestesiología

30. Algunas implicaciones clínicas secundarias a la antinocicepción con alfa2 agonistas • a2 agonistas atenuan las respuestas hemodinámicas a la laringoscopía e intubación Lawrence CJ y cols. Anaesthesia 1997 • a2 agonistas disminuyen el consumo perioperatorio de oxígeno Taittonen MT. Br J Anaesth 1997 • Dexmedetomidina reduce los niveles de NE durante la emergencia de anestesia (2 a 3 veces menos que el placebo) Talke P et al. Anesth Analg 2000

31. Administración perioperatoria de clonidina

32. Efecto de la vía de administración de dosis baja de clonidina

33. Uso postoperatorio de clonidina IT, IM,o IV Brit J Anaesth 1993

34. Usos de Clonidina en Anestesiología Premedicación • Oral 2 a 5 µg/kg • Sedación, ansiolisis • Efecto antisialogogo • Atenua la respuesta hemodinámica de la laringoscopía e intubación traqueal • Reduce dosis de inductores • Reduce respuesta simpatomimética al desflurano, isoflurano, y ketamina • Reduce los requerimientos anestésicos durante el mantenimiento • Prolonga efecto de anestesia neuroaxial • Mejora la analgesia por morfina intratecal • Mejora el control metabólico perioperatorio de diabéticos tipo 2

35. Clonidina i.v. para analgesia post laminectomía European J Pain 2002 • Evaluación de dosis óptima intravenosa • 30 min antes de terminar la cirugía • Bolo i.v. con clonidina 5 µg/kg, 3 µg/kg, 2 µg/kg • Seguida de infusión con clonidina 0.3 µg/kg/hora • Grupo placebo • Analgesia de rescate con morfina controlada por paciente • Clonidina i.v. disminuyó morfina ¨dosis dependiente¨ • 5±2, 11±3, 19±4 y 29±8 dosis de morfina requeridas • La presión arterial bajó ¨dosis dependiente¨ • 26±3%, 7±4% y 2±2% • La dosis óptima de clonidina i.v. es un bolo de 3 µg/kg, seguida por 0.3 µg/kg/h

36. Clonidina i.v. para analgesia post laminectomía European J Pain 2002

37. Clonidina i.v. para analgesia post laminectomía European J Pain 2002

38. Clonidina i.v. para analgesia post laminectomía European J Pain 2002

39. Clonidina i.v. inyectada después del bloqueo prolonga bupivacaína intratecal • 78 Pacientes para cirugía ortopédica • Bupivacaína 0.5% hiperbárica 12 mg • Clonidina 3µg kg-1 i.v. después de raquia, en 10 min • Clonidina 3µg kg-1 i.v. 50 min después de raquia, en 10 min • Grupo control con salino 0.9% Valores son promedio ± DE *Diferencia significava con el grupo control , p < 0.05 Acta Anaesthesiol Scand. 2003 Sep;47(8):1001-5.

40. Clonidina i.v. prolonga bupivacaína intratecalEfectos hemodinámicos Acta Anaesthesiol Scand. 2003 Sep;47(8):1001-5 * Frecuencia cardiaca mas baja. ‡ Presión arterial media mas baja.

41. Vía Peridural Cirugía Analgesia obstétrica Dolor postoperatorio Vía Subaracnoidea Cirugía Analgesia obstétrica Clonidina Neuroaxial

42. Clonidina Neuroaxial 1 Difusión atraves de la duramadre 2 Absorción vascular 3 Venas aracnoideas 4 Grasas Espacio epidural 4 Grasa 2 Sangre Duramadre 1 3 LCR Neuroeje Modificado Bromage 1984 De Castro Regional opioid analgesia

43. Ratones con tolerancia opioide aguda o crónica • Inyección intratecal de morfina-clonidina, morfina, o • clonidina • Efecto analgésico sinérgico con morfina-clonidina • La combinación morfina-clonidina intratecal pudiera • ser útil en pacientes con tolerancia a morfina

44. Hiperalgesia inducida con adyuvante completo de Freund • Modelo de dolor crónico inducido • Clonidina IT 3, 5, 50 µg (3 o 24 h post inflamación) • Analgesia dosis dependiente • Disminución de óxido nítrico espinal El mecanismo anti hiperalgésico de clonidina intratecal actúa a través de la inhibición de la liberación del óxido nítrico

45. Clonidina peridural • El uso de clonidina epidural es el mas extendido en anestesia regional • Por vía peridural se usa en dolor crónico,por cáncer, intra y postquirúrgico,en obstetricia y pediatría • Clonidina peridural como complemento de anestesia general, reduce los anéstesicos de mantenimiento • Su uso epidural sola o combinada con opioides y/anestésicos locales, en bolo o infusión, produce analgesia y prolonga el efecto de otros fármacos por esta vía, y reduce la dosis • No hay casos de problemas hemodinámicos severos, ni de depresión respiratoria Clayton, 2000, http://www.med.monash.edu.au/publichealth/cce

46. Experiencia con clonidina epidural en anestesia regional

47. Uso postoperatorio de clonidina peridural Brit J Anaesth 1993

48. Anestesia Raquídea con Meperidina,Clonidina y Epinefrina Anesth Analg 1997;84:1333-9 Mep = Meperidina. Mep-Epi = Meperidina + epinefrina. Mep-cloni = meperidina +clonidina 2 µg/kg

49. Raquianestesia para abdominoplastía y liposucción a T4 Fem 52 años, 69 kg, talla 158 cm. HTA con nifedipino, y candesartán. Premed con clonidina 100 µg + lorazepam 2 mg orales, parecoxib 40 mg i.v. Raquia Q29, con H-L-bupi 0.75% 15 mg + clonidina 60 µg Ketorolaco 30 mg BS BM – T6 T4 T3 T3 T3 T3 T4 T4 T4 T4 T5 T6 T6 T7 T8 T10 T12 0 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 2 2 1 1 0 0 0 0 mixto 1000 hartman 1000 mL hartman 1000 mL Dextrosa 5% 1000 mL

50. Clonidina en Obstetricia Jacques Fabien Gautier D’Agoty(1717-1785)