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Elena Ferrer

Modelizaci ón de la historia natural del VPH y el cáncer de cuello de útero en España. El impacto de las vacunas anti-VPH. • Autor:. Elena Ferrer. • Centro:. Institut Catal à d´Oncologia. Modelos de decisiones, matemáticos y de coste-efectividad.

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  1. Modelización de la historia natural del VPH y el cáncer de cuello de útero en España. El impacto de las vacunas anti-VPH • Autor: Elena Ferrer • Centro: Institut Català d´Oncologia

  2. Modelos de decisiones, matemáticos y de coste-efectividad ¿Qué es un modelo de toma de decisiones? Es una evaluación cuantitativa y sistemática para seleccionar la mejor estrategia frente a situaciones de incertidumbre. ¿Qué es un modelo de la historia natural de VPH? Es la simulación matemática de la progresión de la infección de VPH: seguimiento de una población a través de los diferentes estadios de la infección por VPH. ¿Qué es un modelo de coste-efectividad? Es la simulación matemática de la historia natural de la infección incluyendo los costes implicados en la prevención, tratamiento, etc de la infección por VPH.

  3. Modelos de decisiones, matemáticos y de coste-efectividad ¿POR QUÉ RAZONES SE UTILIZAN? Para la implementación de una estrategia sanitaria cuando estudios clínicos de largo seguimiento son impracticables por razones: • Económicas • Largos: cáncer suele tardar 20 años en desarrollarse, • Caros: muestra poblacional enorme pues incidencia baja • Éticas • Necesidad de tratar ciertas fases: CIN 3 debe ser tratado • etc • Información sobre: • Identificación de variables importantes, • Necesidad de investigación (lagunas de conocimiento) • Futuro diseño de estudios clínicos • Proyección del posible coste-efectividad de diferentes estrategias. LOS MODELOS DE VPH PUEDEN TENER EN CUENTA TODOS LOS FACTORES RELEVANTES Y PROYECTAR ó SIMULAR EL POSIBLE IMPACTO DE LAS VACUNAS ANTI-VPH

  4. Modelos de decisiones, matemáticos y de coste-efectividad • Modelos de Markov • Modelo de la historia natural de la infección de VPH • Modelos dinámicos • Modelo de transmisión del VPH + historia natural de la infección de VPH METODOLOGÍA: Modelos matemáticos usados en la simulación de la historia natural y estudios de coste-efectividad

  5. Modelos de Markov vs modelos dinámicos

  6. Compuesto de estados de salud mutuamente excluyentes Cada persona puede estar en sólo un estado de salud en un momento dado de tiempo Las transiciones de un estado a otro ocurren en intervalos definidos de igual longitud (cíclos de Markov) Las probabilidades dependen de diferentes carácteristicas como edad, estado inmune, Modelo de Markov de la historia natural de VPH Normal Cáncer invasivo VPH CIN 1 CIN 2,3 Goldie et al. (2004) J Natl Cancer Inst

  7. Modelo de Markov: probabilidad de transición entre estados de salud Goldie et al. (2004) J Natl Cancer Inst

  8. Clasifica a la población en pocos compartimentos Los compartimentos se pueden stratificar según edad, sexo, nivel de actividad actividad sexual, etc, etc Las personas se mueven entre compartimento a diferente “velocidad” función de diferentes tasas. Esta tasa depende de muchos factores. Ej: probabilidad de acquirir el VPH depende de la prevalencia en la población Se usa un sistema de ecuaciones diferenciales para modelar la diseminación de la infección Modelo de transmisión dinámica de VPH Población sexualmente activa (n) Vacunados (v) Susceptible (x) Infectados (w) Infectado (y) Recuperado, inmune Hughes JP et al. (2002) Epidemiology

  9. Modelo de transmisión dinámica de VPH Factores que afectan la probabilidad de transmision en momento de la exposición ¿Transmisibilidad? ¿Mayor según el tipo de VPH? ¿Varía según edad? ¿Varía según tipo de contacto sexual? ¿Red de contactos sexuales? Grupos de alto riesgo (prostitución) Estado inmune Tabaquismo Co-infección con ITS Circumsición Uso de preservativos Factores que afectan la persistencia

  10. Variables para los modelos matemáticos • VARIABLE INTRO • Eficacia y cobertura de la vacuna. • Prácticas y cobertura del cribado • Riesgo de sufrir cáncer de cérvix en España • Prevalencia VPH • Incidencia de lesiones precancerosas y CC • VARIABLES ECONÓMICAS • Costes directos/indirectos al paciente o sistema sanitario. • Costes de las vacunas • Tasa de descuento (3%) • VARIABLES RESULTADO • Reducción prevalencia VPH incidencia /mortalidad por cáncer de cérvix. • QALY (AVAC) o DALY • Incidencia/mortalidad esperada pre-cancer y CC • Prevalencia esperada de infección por VPH.

  11. Fases críticas de los modelos Calibración: Demostración de que los datos obtenidos en el modelo son consistentescon datos conocidos de la enfermedad. Ajuste a los datos epidemiológicos del país en cuestión Goldie et al, Vaccine 2007 Análisis de sensibilidad: Valoración de laincertidumbre de los parámetros mediante variación del rango de las variables. Parámetros: eficacia de vacuna, duración, coste, etc.

  12. Datos introducidos en el modelo español Prácticas de cribado actual en España Manual de la SEGO Estudio AFRODITA Incidencia de fases CIN 1-3: Citologías de 30.000 mujeres Barcelona (L’H 1999) Incidencia y riesgo de cáncer de cervix (por grupos de edad): CIFC Vol.VIII Mortalidad de cáncer de cervix (por grupos de edad): Instituto Nacional de Estadística 2003 Supervivencia a un cáncer de cervix: Herreruzo et al, 2005 Estudio EUROCARE Prevalencia de VPH: de Sanjosé et al, 2003; Clifford et al, 2005; Bosch et al, 1993 & 1995; Cushieri et al, 2004; Southern et al, 2001; etc Costes de pruebas médicas: Estudio de HMI International 2007

  13. Supuestos del modelo sobre la vacunación anti-VPH • Supuestos de vacunación: • Vacunación reduce la posibilidad de adquirir la infección de VPH • (↓ prob de transición de normal a VPH) • Vacunación no afecta la progresion o regresión de lesiones • Mujeres reciben 3 dosis • Eficacia de vacuna: protección 95% VPH 16/18 • 50% VPH 31 • 90% VPH 45 • Duración de eficacia: inmunidad a largo plazo • Tasa de descuento 3%

  14. Modelo de Markov o de transición entre estados Infección VPH 18 Infección VPH 31 Infección VPH 45 Infección VPH 52 Infección VPH Otros Tipos AR Infección VPH Tipos deBR *Se asume que los pacientes puede pasar al estado de muerte desde cualquier estado

  15. Modelo de Markov: Impacto del cribado y la vacunación

  16. Algoritmo de decisiones terapeúticas Citología Histología

  17. Prevalencia de tipos de VPH en mujeres con citología normal 40% 35% 30% Low 25% Model Predicted 20% Type prevalence High 15% 10% 5% 0% HPV 16 HPV 18 HPV 31 HPV 45 HPV 52 HPV HR HPV LR HPV Type Calibración del modelo matemáticos en España 6.0% Prevalencia VPH Literature 5.0% Model predicted 4.0% Prevalencia de VPH (todos los tipos de VPH) 3.0% 2.0% 1.0% 0.0% Grupos de edad 15-19 20-29 30-39 40-49 50-54 55-69

  18. Calibración del modelo matemáticos en España Prevalencia CIN 1 1.20% 1.00% 0.80% Prevalencia 0.60% 0.40% 0.20% 0.00% Grupos de edad 15-29 30-39 40-49 50-59 60+ 0.60% Prevalencia CIN 2 & 3 0.50% Literatura 0.40% Prevalencia 0.30% Predicción del modelo 0.20% 0.10% 0.00% Grupos de edad 15-29 30-39 40-49 50-59 60+

  19. Nº de casos de CC y muertes Sin vacuna-sólo cribado actual 1600 1512 1400 80% vacuna-cribado actual 1200 100% vacuna-cribado actual Número de casos 1000 800 552 600 338 312 400 122 200 68 0 Muertes por cáncer Cáncer de cérvix Prevalencia de VPH 6% Sin vacuna-cribado actual 80% vacuna-cribado actual 5% 100% vacuna-cribado actual 4% 3% Prevalencia total VPH (%) 2% 1% 0% 15- 20- 30- 40- 50- 60- Edad (años) Resultados: Predicción del impacto de la vacuna VPH 16/18 sobre la historia natural

  20. Resultados: Predicción del impacto de la vacuna VPH 16/18 sobre la historia natural

  21. Resultados: Predicción del impacto de la vacuna VPH 16/18 sobre la historia natural Reducción de la mortalidad de CC 79% La vacunación anti-VPH reduciría las muertes de cáncer de cervix en 79%

  22. Evaluación de los costes de citologías anormales en España Estudio retrospectivo 849 mujeres con citología anormal Reciben tratamiento hasta tener una citología normal Rash R, Torné A, Castro M, Cararach M, Ferrer E , De Sanjosé S HTA 2007

  23. Costes de tratamiento de condiciones citológicas anormales en España Citología e informe patológico) € 11.21 Visita inicial e citología €128.72 Siguiente visita y citología € 79.50 Test HPV (toma e informe) € 48.00 Colposcopia € 10.53 Colposcopia * visita inicial € 155.34 Siguiente visita * colposcopia € 109.23 Colposcopia inicial y citología € 164.55 Segunda colposcopia y citología € 118.44 Biopsia cervical (informe patológico) € 67.27 LEEP € 530 Conización € 562 Histerectomía radical € 5,955 Histerectomía laparocópica € 2,795 Histerectomía total € 3,948 Escisión láser € 562 Destrucción por láser/Crioterapia/ Electrocauterización € 492 Hospitalización en servicio de GIN € 711 Radioterapia (1ª visita, radio-marcaje, ciclo inicial) € 920 Subsiguientes ciclos € 540 Quimioterapia (Cisplatino, tratamiento de 6 semanas) € 9,290 Tratamiento de cáncer (por estadio) Estadio 1 € 4,533 Estadio 2 € 12,131 Estadio 3 € 17,710 Estadio 4 € 20,842 Costes calculados por HMI para GSK (en prensa) HMI: Health Market International Datos compilados para la Comunidad Autonoma de Madrid, la Comunidad Foral de Navarra, y la región de Barcelona. Cost-effectiveness Analysis of Paclitaxel and Cisplatin Versus Cyclophosphamide and Cisplatin as First-line Therapy. A European Perspective

  24. Coste de los casos de cáncer de cuello uterino según estadío de la enfermedad Costes promedio según lesion y tratamiento en mujeres con citologías anómalas Rash R, Torné A, Castro M, Cararach M, Ferrer E , De Sanjosé S HTA 2007

  25. Análisis de coste-efectividad publicados: Norte América: EEUU & Canadá Epidemiológicamente hablando similares a España Incidencia y mortalidad parecidas de cáncer de cuello de útero1 Cribado de cuello de útero con cobertura similar Oportunistico (cada 3 años para mujeres hasta 69 años)2 cobertura (64-74%)2 1 GLOBOCAN 2002 2 Public Health Agency: Cervical Cancer Screening in Canada: 1998 Surveillance Report

  26. Análisis de coste-efectividad publicados: Norte América: EEUU & Canadá Vacunación de cohorte de 100.000 niñas 12 años contra VPH-6/11/16/18 EVITARÍA 18,000 episodios de verrugas genitales (0 casos en vacuna bivalente), 86% 20,000 CIN1 - tetravalente 24% & 16,000 en bivalente 19% 13,000 CIN2/3 47% 310 cervical cancer - tetravalente62% y bivalente (protecc cruzada VPH31/45) 66% 100% mujeres vacunadas Inmunidad a largo plazo Eficacia vacuna 95% 6/11/16/18 Modelo estático – no efectos de inmunidad de grupo Modelo - muy sensible al precio de la vacuna X Vacunación anti-VPH es probablemente coste-efectiva con un ratio de CE - CAN$40,000 por QALY asumiendo que el cribado actual no cambia

  27. Ejemplo de resultado de modelo de historia natural Impacto de la duración de la vacunacíon anti-VPH vaccine sobre la mortalidad por cáncer de cervix Source: Garnett et al. (2006)

  28. Ejemplo de curva de coste-efectividad - análisis EEUU Vacuna + cribado cada 5 años, inicio a los 30 -> $10.000–20.000/QALY Reducción aprox. 90% riesgo cáncer (Goldie et al. J Natl Cancer Inst 2004; 96: 604-615.)

  29. Coste-efectividad de la vacunación anti-VPH en EEUU – Costes estimados por QALY/AVAC

  30. Análisis de Sensibilidad (Modelos de Markov) • El coste-efectividad es MÁS sensible: • Programa de cribado de cervix: frecuencia, edad de inicio • Duración de la eficacia de la vacuna • Proporción de persistencia de VPH en mujeres mayores de 30 años atribuible a nuevas infecciones comparado con infecciones adquiridas en edad adulta (Goldie et al.) • El coste-efectividad es MENOS sensible: • Parámetros de la historia natural del VPH • Caracteristicas de la prueba de cribado

  31. Inmunidad de grupo Cobertura de la vacuna Medidas de Utility Conclusiones Inconsistentes Suposiciones de Inmunidad Natural Beneficios sobre VPH 6/11 Tipo de Modelo Variaciones en los resultados de los diferentes modelos – Causas Posibles Diferencias en……….. Llevan a resultados inconsistes entre los diferentes modelos

  32. Limitaciones de los modelos • Incertidumbre sobre la dinámica de tranmisión del VPH, duración de la inmunidad y otros parámetros • Todos los posibles efectos NO considerados en el modelo • Menor VPP de las citologías • Efectos adversos • Factores psicosociales (comportamiento sexual, health-seeking, etc) • Otros cánceres relacionados a VPH • Inmunocomprometidos • Costes indirectos / pérdida de productividad • Pequeños cambios en un gran número de variables podrían cambiar los resultados • ¡Más análisis de sensibilidad! • Otros factores: • ¿Y si las mujeres que no se vacunan son las que tampoco se criban?

  33. Aprobación de la vacuna - ¿Conclusión? Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud (10 Octubre 2007) • El Consejo Interterritorial aprueba la inclusión de la vacuna del virus del papiloma humano […]. La vacuna se administrará a las niñas de entre 11 y 14 años de edad, en una única cohorte que decidirá la Comisión de Salud Pública. … Pero para asegurar el coste-efectividad de la prevención de CC • Estudio del comportamiento de las mujeres vacunadas • Ampliar intervalos entre pruebas de cribado • Uso de pruebas de cribado más sensibles como test de VPH (<prevalencia VPH < CIN < VPP) • Educación de la población

  34. Pasos a seguir - Futuro • Será importante seguir estudiando: • La participación en programas de cribado. • Comportamiento sexual de las mujeres vacunadas. • Mujeres no vacunadas – seguimiento de cribado • Efecto en el valor predictivo positivo de los tests de cribado tras la implementación de la vacuna, etc. • Modelos en otros cánceres relacionados a VPH: vulva, vagina, anal, orofaringe • Modelos en población inmunosuprimida • SEGUIR EDUCANDO A LA POBLACIÓN

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