Ataxias heredodegenerativas.

1. Ataxias heredodegenerativas. Dr Alex Espinoza Giacomozzi. Neurología. Hospital DIPRECA. Reunión clínica.

2. Son un grupo de desórdenes caracterizado por incoordinación y pérdida del balance, a menudo acompañados de otra sintomatología neurológica. • Son entidades usualmente progresivas, neurodegenerativas y llevan a la discapacidad y finalmente a la muerte.

3. Aproximación clínica. Confirmar si la ataxia está presente. Descartar causas tratables. Obtener reporte confirmado. Es conocido el gen alterado. Hay clara historia familiar. Consejo genético y manejo sintomático. Buscar causas infrecuentes. Estudio genético.

4. Diagnóstico. • Evaluar si el pcte presenta ataxia. • De ser así se deben descartar causas adquiridas. • Si existe historia familiar, se debe estudiar patrón genético. • Causas secundarias en general: • Condición nutricional, estructural, endocrina, tóxicas, paraneoplásica e inflamatoria

5. Las ataxias secundarias tienen un desarrollo lento de síntomas (subagudo), cambios no específicos a la imaginología. No existe historia familiar: • Paraneoplásica o inflamatoria. • ¿Existe historia familiar? • La respuesta es obvia cuando existe una clara historia familiar. • Investigar a lo menos 3 generaciones: • Forma de inicio de los síntomas. • Edad de inicio. • Consanguineidad, abortos espontáneos, origen étnico.

6. En términos generales una de las características genéticas de estas alteraciones es la anticipación genética. • Las generaciones sucesivas son afectadas con más severidad. • A edades más tempranas (expresividad). • Aumenta la penetrancia (probabilidad de desarrollar la enfermedad teniendo la mutación). • En lo molecular, se produce un mecanismo mutacional dinámico de polinucleótidos repetidos inestables.

8. ¿Se debe solicitar estudio genético a todos los pctes con Sd atáxico progresivo? • Opinión de expertos es controversial. • Estudios han demostrado que entre un 5 a 15% de pctes con “ataxias adquiridas” tenían una hereditaria. • Moseley ML et al, Neurology 51: 1666–1671, 1998. • Soong BW et al, Arch Neurol 58: 1105-1109, 2001.

9. Causas de historia familiar negativa en desórdenes hereditarios. • Inadecuada obtención de historia familiar. • Herencia ligada a X o recesiva. • Penetrancia reducida. • Anticipación genética. • Variabilidad genética. • Nueva mutación. • Falsa paternidad. • Muertes tempranas.

10. Ataxias hereditarias. • Autosómicas dominante. • Autosómicas recesivas. • Ligadas a X. • Mitocondriales.

11. Sustrato anatomopatológico. • Atrofia olivopontocerebelosa Semiología cerebelosa y disartria. • Luego la lesión afecta a neocorteza, ganglios de la base, sustancia nigra semiología extracerebelosa. • Atrofia cerebelosa cortical SCA 5, 6, 10 y 11 ataxia cerebelosa pura. • Atrofia espinopontina SCA 3.

12. Atrofia dentatorubropalidolusyana sistema cerebeloso y palidofugales. • Degeneración espinocerebelosa SCA 4.

15. Ataxias autosómicas dominantes. • Ataxia espinocerebelosa tipo 1. • Ataxia espinocerebelosa tipo 2. • Ataxia espinocerebelosa tipo3/ Enf de Machado – Joseph. • Ataxia espinocerebelosa 4 hasta 17. • Atrofia Dentatorubropalidoluysiana. • Ataxia episódica tipo 1 y tipo 2.

20. Ataxia espinocerebelosa tipo 1. • Más frecuente en 3 a 4ta década (aunque amplia). • Clínica: • Se inicia sólo por una leve pérdida del balance, progresando a ataxia de extremidades, disatria y sd psudobulbar. • Nistagmus está presente precozmente, luego sácadas lentas y parálisis. • Sd piramidal tb es precoz. • La hiperreflexia puede ser reemplazada por hiporreflexia debido a neuropatía.

21. En lo extrapiramidal lo llamativo es el corea, que aparece en etapas tardías. • Compromiso cognitivo también es tardío. • Causa de fallecimiento, complicación respiratoria por sd pseudobulbar. • Sobrevida 10 a 15 años. • En lo molecular esta enfermedad se produce por acumulación de tripletes CAG (39 – 81) en el gen SCA 1, produciéndose acumulación de glutamina en la proteína ataxina 1, de función desconocida.

22. Ataxia espinocerebelosa tipo 2. • Descrita en población Cubana, es la más frecuente en UK, Italia e India. Presenta overlap con la SCA tipo 1. • Se presenta en la cuarta década. • Clínica: • La ataxia y disartria están siempre presentes. • Lentitud de sácadas. • Temblor, corea, distonía, hiporreflexia y demencia (tardíos). • Ocurre una mutación del gen SCA 2 (12q), consistente en una expansión CAG (34 – 59), produciéndo la ataxina 2, presente en el citoplasma.

23. Ataxia espinocerebelosa tipo 3/ enfermedad de Machado – Joseph. • Descrita en portugueses. • Clínica: • Tipo I: sd espástico + bradiquinesia + distonía + leve ataxia. • Tipo II: más común, ataxia + alteración de 1ra motoneurona. • Tipo III: ataxia + neuropatía periférica. • Tipo IV: parkinsonismo puro. • La tipo I es más frecuente en jóvenes y la III en mayores.

24. La edad de inicio y la duración de la enfermedad es igual a SCA 1 y 2. • Existe gran variabilidad intrafamiliar. • Causado por expansión CAG (54 – 86) en 14q, causando la proteína ataxina 3 cuya función normal es desconocida, pero se sabe que es predominantemente citoplasmática.

25. Ataxia espinocerebelosa tipo 4. • Raro subtipo. • Clínica: • Ataxia + neuropatía axonal sensitiva. • Ocasionalmente presente, signos piramidales. • El gen responsable es desconocido, pero estaría localizado 16 q.

26. Ataxia espinocerebelosa tipo 5. • Llamada ataxia de Lincoln. • Raro subtipo. Se iniciaría entre la 3 a 4 ta década. • Clínica: • Disfunción cerebelosa pura de lenta evolución. • En etapas avanzadas sd pseudobulbar. • El gen mutado estaría en 11q. Al igual que la tipo 4 aún no se conoce la expansión anómala.

27. Ataxia espinocerebelosa tipo 6. • Se debe a la mutación del gen de la CACNA1A (19p), subunidad  1 del canal de calcio voltaje dependiente. • Migraña hemipléjica familiar y ataxia episódica tipo 2. • Clínica: • Al inicio, tinnitus, nauseas, vértigo, ataxia, disartria y alteraciones visuales. En forma episódica. • Posteriormente se desarrolla una ataxia progresiva. • Raro, oftalmoplegia, alteración sensitiva y extrapiramidal. • A diferencia de otras SCA, su inicio es más tardío, curso más benigno.

28. Ataxia espinocerebelosa tipo 7. • Lo distintivo de este subtipo es la retinopatía progresiva irreversible que produce una ceguera bilateral. Se produce alteración de gen en 3p. • Parte como una degeneración macular con un core central pigmentado, que luego afecta a la periferia. • Puede presentarse discromatopsia para azul – amarillo. • Falla visual es en el centro del campo visual. • Clínica: • Ataxia, disartria, alteración de la agudeza visual, signos de 1 ra neurona, apalestesia y alteración oculomotora.

29. Ataxia espinocerebelosa tipo 8. • Tiene mucha variabilidad de penetrancia. Se afecta gen del 13q. • Clínica: • Signos de 1ra motoneurona, apalestesia, ataxia y disartria. • Se produce una repetición altamente inestable CTG, más grave cuando es transmitido por la madre. Afecta la transcripción del RNA no la formación de una proteína.

30. Ataxia espinocerebelosa tipo 10. • Pesquisado en población Mexicana. • Clínica: • Sd cerebeloso puro. • Crisis convulsivas. • Raro, sd piramidal, diskinesia ocular, alteraciones cognitivas y polineuropatía. • Se ha descrito en algunas familias alteración cardíaca y hepática. • La mutación es un pentanucleótido ATTCT en el 22q.

31. Ataxia espinocerebelosa tipo 11. • Clínica: • Hiperreflexia + ataxia. • Localizado en el 15q. • El gen no ha sido identificado.

32. Ataxia espinocerebelosa tipo 12. • Inicio sobre los 40 años. Expansión CAG (55 a 78) en 5q. En un gen que codifica para una subunidad regulatoria de la fosfatasa 2A. • Clínica: • Temblor de extremidades. • Disfunción cerebelar. • Demencia en etapas avanzadas.

33. Ataxia espinocerebelosa tipo 13 – 16. • Descrita en una familia francesa. • Clínica: • Inicio en la niñez - adolescencia. • Ataxia. • Retardo mental moderado. • Defecto en el cromosoma 19q. • SCA 14 es una ataxia pura progresiva en adultos mayores. • SCA 15 (familia australiana) ataxia pura leve. • SCA 16 (familia japonesa) temblor cabeza y ataxia progresiva.

34. Atrofia Dentatorubropalidolusiana. • Se caracteriza por una amplia variedad fenotípica. Mas frecuente en la población japonesa. • Clínica: • Ataxia. • Mioclonus. • Coreoatetosis. • Alteraciones psiquiátricas. • Epilepsia. • Demencia. • La edad de inicio se relaciona con la clínica.

35. Los pctes que inician el cuadro antes de los 20 años siempre tienen crisis epilépticas, epilepsia mioclónica progresiva. • Cuando el cuadro se inicia después de los 40 años, las crisis son raras, lo que más se asocia es la coreoatetosis, con demencia en etapas avanzadas. • Presenta anticipación genética ocurre principalmente en la transmisión paterna. Se afecta el gen de la ataxina 1 en 12p (expansión CAG). Se observan inclusiones intracitoplasmáticas y nucleares.

37. Ataxia episódica tipo 1. • Aparece durante la niñez o adolescencia. • Clínicas: • Ataques breves de ataxia que duran de segundo a minutos generalmente precipitados por el ejercicio. • Sin vértigo. • Mioclonía continua interictal. • Se afecta un canal potasio voltaje dependiente KCNA 1. Tb puede producir miokimia + epilepsia parcial. • Pueden presentar mejoría con acetazolamina, fenitoína y carbamacepina.

38. Ataxia episódica tipo 2. • Se debe a mutación CACNA1A, que codifica para la subunidad  1 del canal de calcio voltaje dependiente. • Clínica: • Disartria. • Vértigo. Nauseas. • Oscilopsia. Diplopia. • Anormalidades interictales, sd cerebeloso, progresivo. • Factores precipitantes, café, stress, OH. • Manejo con acetazolamida.

41. Ataxias autosómicas recesivas. • Ataxia de Friedreich. • Ataxia telangectasia. • Ataxia asociada a déficit de vitamina E. • Ataxia con apraxia oculomotora. • Ataxia espástica autosómica recesiva de Charlevoix – Saguenay. • Ataxia espinocerebelosa con neuropatía axonal.

42. Ataxia de Friedreich. • Causa más común de ataxia hereditaria. • 1: 30.000 – 50.000 en caucásicos. • Clínica: • Ataxia progresiva que inicia antes de 25 años. • Disartria dentro de 5 años. • Arreflexia en EEII, neuropatía axonal sensitiva. • Sd piramidal. • Anestesia profunda. • Miocardiopatía (10 – 15%), diabetes (20%), escoliosis, intolerancia a la glucosa (50%).

43. Se produce una expansión GAA en un intrón del gen FRDA, que codifica para una proteína mitocondrial frataxina produciendo: • Alteración del metabolismo de metales. • Defecto en la fosforilación oxidativa. • Aumenta stress oxidativo. • Tratamiento: • Antioxidante coenzima Q10 (400 mg/ día) y vitamina E (2100 mg/d).

46. Ataxia telangectasia. • Segunda causa de ataxia infantil. • Clínica: • Inicio precoz. • Telangectasia oculocutánea (95%). • Deficiencias inmunológicas. • Predisposición a malignidad (40%). • Ataxia progresiva, disartria, hipotonía facial. • Apraxia ocular y fijación inestable. • Distonía, coreoatetosis. • Tardío: signos de 2da motoneurona.

47. Las alteraciones cognitivas si ocurren son leves y en forma muy tardía. • Existe elevación de la alfafetoproteína. • Ocurre un defecto del gen ATM, que normalmente produce una proteín kinasa implicada en la regulación del ciclo celular, apoptosis y reparación del DNA.