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Ataxias: el diagnóstico genético actual y la investigación más allá del paradigma

Ataxias: el diagnóstico genético actual y la investigación más allá del paradigma. Dr. Víctor Volpini Centro de Diagnóstico Genético -Molecular de Enfermedades Hereditarias (CDGM) Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBE LL ) L’Hospitalet de Llobregat - Barcelona.

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Ataxias: el diagnóstico genético actual y la investigación más allá del paradigma

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  1. Ataxias: el diagnósticogenético actual y la investigaciónmásallá del paradigma Dr. Víctor Volpini Centro de DiagnósticoGenético-Molecular de EnfermedadesHereditarias (CDGM) Institutd’InvestigacióBiomèdica de Bellvitge (IDIBELL) L’Hospitalet de Llobregat - Barcelona

  2. Genes con tripletes expansivos * Secuencias no interrumpidas

  3. Otros loci SCA clonados

  4. Otros loci SCA reportados no clonados

  5. Detecciones de mutaciones expansivas en casos ADCA índice familiares y esporádicos χ 2=544,25 ± 4,8 ; P << 0,001

  6. Distribución de las ataxias espinocerebelosas dominantes (SCAs) en España 1,19% 2,98% 15,48% 5,95% 5,95% 7,14% 26,19% 35,12% N = 168 ADCA casos índice familiares

  7. Coexistencia de SCA8 y otras mutaciones expansivas

  8. Coexistencia expansiones SCA8 y FRDA • Coexistencia de unaexpansión SCA8 y dos repeticiones GAA expandidas del gen FXN (FRDA) en los individuos • - I:1 22/96SCA8 • 691/116 FRDA • - II:1 26/96SCA8 • 662/873FRDA • La expansión SCA8 ha sidotransmitidasin variación de tamañopor el padre heterocigoto I:1 a suhija, II:1.

  9. Coexistencia expansiones SCA2 y SCA8 • III:1 - 33 años - Asintomático - SCA2 EXP int./ SCA8 normal • III:2 - 30 años - Asintomático - SCA2 EXP int./SCA8 EXP • III:3 - 26 años - Asintomático - SCA2 EXP int./SCA8 EXP • II:1 • - 62 años • - Asintomático • - SCA2 normal /SCA8 EXP • II:2 • - 59 años • - Asintomático • -SCA2 EXP int. /SCA8 EXP • I:1 • - >80 años • - Atrofia cerebelar • - Temblor • -SCA2 EXP int. /SCA8 EXP

  10. Coexistencia expansiones SCA3 y SCA8 • I:1 - 50 años - Atrofia cerebelosa de aparación tardía - Padre y hermana con clínica similar - SCA3 EXP /SCA8 EXP • II:1 - Asintomático - SCA3 normal / SCA8 EXP • II:2 - Asintomático - SCA3 EXP / SCA8 EXP

  11. Coexistencia de expansiones SCA6 y SCA8 en diferentes individuos de un mismo pedigree ? • I:1 • - Posiblemente afecto de ataxia • II:2 • - Edad de exploración: 51 años • - Edad de inicio: 43/44 años • - Alteración de la marcha progresiva • - Afectación cerebelosa bilateral • - Varios familiares afectos • III:1 • - 25 Años • - Asintomático • III:2 • - 26 Años • - Asintomática

  12. Coexistencia de expansiones SCA1 y SCA8 en diferentes individuos de un mismo pedigree • II:2 • - Ataxia dominante tipo ADCA III • III:1 • - Sordera neurosensorial familiar • III:2 • - Ataxia dominante tipo ADCA III • III:4 • - Ataxia dominante tipo ADCA III • III:6 • - Ataxia dominante SCA1 • IV:1 (38 años) • - Sordera neurosensorial familiar • IV:3 (33 años) • - Sordera neurosensorial familiar • V:1 (34 años) • - Asintomático • V:2 (30 años) • - Asintomática

  13. Distribución de los alelos SCA8 en pacientes atáxicos y población general Distribución de los alelos SCA8 en pacientes atáxicos y población general. El solapamiento entre los alelos normales de gran tamaño presentes en población general y los alelos de rango patogénico inferior de los pacientes atáxicos se muestra en un círculo rojo. POBLACIÓN GENERAL ALELOS NORMALES DE PACIENTES SCA8 ALELOS EXPANDIDOS DE PACIENTES SCA8 (RANGO DE PENETRANCIA COMPLETA) ALELOS EXPANDIDOS DE PACIENTES SCA8 (RANGO DE PENETRANCIA REDUCIDA)

  14. CDGM-IDIBELL

  15. Centro de Diagnóstico Genético-Molecular de Enfermedades Hereditarias (CDGM-IDIBELL) • Las enfermedades hereditarias de base genética son abordables asistencialmente desde la implementación de las técnicas de genética molecular hace no mucho más de dos décadas y su estudio es parte fundamental de una medicina integrada moderna. Casi todas las enfermedades humanas tienen algún componente de variabilidad genética; aunque hay las que son causadas fundamentalmente por la acción de un solo gen mutado(enfermedades monogénicas), y éstas son las más susceptibles de un diagnóstico molecular efectivo. • Actualmente están descritas unas 6.559 enfermedades de las cuales se cita una herencia dependiente fundamentalmente de la acción de un gen mayor o principal. De su conjunto se conoce la alteración molecular en 2.788 (Online MendelianInheritance in Man, OMIM: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=OMIM). En conjunto se conoce la secuencia de 13.477 genes, de los que se conoce la expresión fenotípica exacta en 343. • Es por lo tanto factible en muchos casos la realización de un diagnóstico molecular de las dolencias, identificando las correspondientes alteraciones o mutaciones y posibilitándose un diagnóstico prenatal y un consejo genético eficiente a los afectos y familiares relacionados. • Las pruebas analíticas genéticas en ocasiones no buscan propiamente la mutación causal, porque no se conoce o porque su determinación es demasiado costosa, y siguen un método indirecto de estudio denominado de ligamento genético o "gene tracking". • Nuestro Centro de Diagnóstico Genético Molecular (CDGM) es pionero en España en estudios moleculares de genética clínica y desde 1.990 desarrolla su actividad  con objetivos asistenciales y de investigación

  16. Listadoenfermedadesdiagnosticadas en el departamento • NEUROGENÉTICA • TrastornosCentrales del Movimiento • ATAXIAS CEREBELOSAS • - Ataxias espinocerebelosas1,2,3,5,6,7,8,12,13,14,17 y 27 (SCAs) • - Ataxia de Friedreich (FRDA) : FXN • - Ataxia episódicatipo 2 (EA2) : CACNA1A • - Ataxia con apraxiaoculomotoratipo 1 (AOA1) : APTX • - Ataxia asociada a deficiencia de vitamina E (AVED): TTPA • - Atrofiadentato-rubro-palido-Luisiana (DRPLA) : B37 • HUNTINGTON • - Enfermedad de Huntington (HD) : IT15 • Enfermedad de Huntington-like 2 (HDL2) : JPH3 • ATROFIA MUSCULAR BULBO ESPINAL (ENFERMEDAD DE KENNEDY) (SBMA) : AR • DEMENCIAS • Alzheimer tipo 1: APP • Alzheimer tipo 2: ApoE • Alzheimer tipo 3: PSEN1 • Alzheimer tipo 4: PSEN2

  17. Listadoenfermedadesdiagnosticadas en el departamento (II) • TrastornosCentrales del Movimiento • DEMENCIA FRONTOTEMPORAL (FTD): MAPT • DEGENERACIÓN LOBAR FRONTOTEMPORAL (FTLD): GRN • PARKINSON - Parkinson tipo 1 (PARK1) : SNCA - Parkinson tipo 2 (PARK2) : Parkin gene - Parkinson tipo 6 (PARK6) : PINK1 - Parkinson tipo 8 (PARK8) : LRRK2 • PARAPARESIAS ESPÁSTICAS FAMILIARES (SPG) - Paraparesiasespásticasfamiliaresdominantes: SPG4, SPG3 y SPG31 - Paraparesiasespásticasfamiliaresrecesivas: SPG7 y SPG11 - Paraparesiasespásticasfamiliaresligadas al cromosoma X: SPG1 y SPG2

  18. Listadoenfermedadesdiagnosticadas en el departamento (III) • TranstornosPeriféricos del Movimiento • NEUROPATÍA HEREDITARIA SENSITIVO MOTORA (CMT/HNPP) • - Charcot-Marie-Tooth tipo 1A (CMT1A)PMP22 • - Charcot-Marie-Tooth tipo 1B (CMT1B)MPZ • - Charcot-Marie-Tooth tipo 1D (CMT1D)ERG2 • - Charcot-Marie-Tooth tipo 2A2 (CMT2A2)MFN2 • - Charcot-Marie-Tooth tipo 2I/2J (CMT2I/2J)MPZ • - Charcot-Marie-Tooth tipo 4A (CMT4A)GDAP1 • - Charcot-Marie-Tooth tipo 4C (CMT4C)SH3TC2 • - Charcot-Marie-Tooth tipo 4D (CMT4D) NDRG1 • - Charcot-Marie-Tooth ligada al cromosoma X (CMTX)GJB1 • SÍNDROMES NEUROCUTÁNEOS • Neurofibromatosis • - Neurofibromatosis tipo 1 (NF1) • - Neurofibromatosis tipo 2 (NF2) • - Síndrome de Legius (SPRED1) • FIBROSIS QUÍSTICA

  19. Diagnóstico de Trastornos Centrales del Movimiento • SOLICITUD DE ESTUDIO DE ATAXIAS ESPINOCEREBELOSAS DOMINANTES (ADCA’S) • ESTUDIO BÁSICO: detección de expansiones trinucleotídicas en los loci, • -SCA1 (6q23), SCA2 (12q24), SCA3 (14q24.3-q31), SCA6 (19q13), SCA7 (3p21.1-p12), SCA12 (5q31-q33), SCA17 (6q27) y DRPLA (12p13.31). • ESTUDIO AMPLIADO: secuenciación completa del gen y sus regiones flanqueantes • - SCA5 (SPTBN2) (11q13) • - SCA6 (CACNA1A) (19q13) • - SCA13 (KCNC3) (19q13.3-q13.4) • - SCA14 (PRCKG) (19q13.4) • - SCA27 (FGF14) (13q34) • DIAGNÓSTICO PRENATAL • SOLICITUD DE ESTUDIO DE ATAXIA DE FRIEDREICH (FRDA) • ESTUDIO BÁSICO: Detección expansión GAA en el gen FXN(9q13-q21.1) • ESTUDIO AMPLIADO: Detección de mutaciones puntuales en el gen FXN • DIAGNÓSTICO PRENATAL

  20. Diagnóstico de Trastornos Centrales del Movimiento (II) • SOLICITUD DE ESTUDIO DE ATAXIA EPISÓDICA TIPO 2 (EA2) • Secuenciación completa del gen CACNA1A (19p13) • SOLICITUD DE ESTUDIO DE ATAXIA CON APRAXIA OCULOMOTORA TIPO 1(AOA1) • Secuenciación completa del gen APTX(9p13.3) • SOLICITUD DE ESTUDIO DE ATAXIA ASOCIADA A DEFICIENCIA DE VITAMINA E (AVED) • Secuenciación completa del gen TTPA(8p13.1-q13.3) • SOLICITUD DE ESTUDIO DE ATAXIAS ASOCIADAS A MOVIMIENTOS COREICOS • Estudio de Enfermedad de Huntington (HD) • Detección de expansiones en el gen TBP (SCA17) y en el gen B37 (DRPLA) • SOLICITUD DE ESTUDIO DE ENFERMEDAD DE HUNTINGTON • Detección de expansiones trinucleotídicas en el gen IT15(Enfermedad de Huntington, HD) (4p16.3) • Detección de expansiones trinucleotídicas en el genJPH3(Enfermedad de Huntington-like 2, HDL2) (16q24.3) • Diagnóstico prenatal • SOLICITUD DE ESTUDIO DE ATROFIA MUSCULAR ESPINOBULBAR (SBMA) • Detección de expansiones trinucleotícas en el gen AR (Enfermedad de Kennedy) (Xq11-q12)

  21. Diagnóstico de Paraparesias Espásticas Familiares • Formas Autosómicas Dominantes (*) • SPG4 (Spastin) (2p22) • SPG3 (Atlastin) (14q11) • SPG31 (REEP1) (2p12) • Formas Autosómicas Recesivas (*) • SPG7 (Spatacsin) (15q13) • SPG11 (paraplegin) (16q24) • Formas Ligadas al cromosoma X (*) • SPG1 (L1CAM) (Xq28) • SPG2 (PLP) (Xq22) * Secuenciación completa del gen y regiones flanqueantes y análisis cuantitativo por la técnica MLPA (duplicaciones/deleciones genómicas)

  22. Diagrama de flujo del diagnóstico de Paraparesias Espásticas Dominantes Sospecha Herencia Dominante (Más de un afecto en generaciones distintas de una genealogía) Gen SPG4 (Spastin) Estudio Completo ( * ) No Si MUTACIÓN PARAPARESIA ESPÁSTICA DOMINANTE Gen SPG3 (Atlastin) Estudio Completo ( * ) Si No Si Gen SPG31 (REEP1) Estudio Completo ( * ) No Evaluar posible implementación PROTOCOLO AUTOSÓMICO RECESIVO DNAteca (#) (*) : Comprende secuenciación de las regiones codificantes y unión intrón- exón + MLPA (#) : Posible estudio de investigación con declaración de consentimiento informado

  23. Diagrama de flujo del diagnóstico de Paraparesias Espásticas Recesivas GenSPG11(Spatacsin) Estudio completo (*) Sospecha Herencia Recesiva (o casos clínicamente aislados) Si MUTACIÓN PARAPARESIA ESPÁSTICA RECESIVA No Gen SPG7 (Paraplegin) Estudio completo (*) Si No Evaluar posible implementación PROTOCOLO AUTOSÓMICO DOMINANTE DNAteca (#) (*) : Comprende secuenciación de las regiones codificantes y unión intrón- exón + MLPA (#) : Posible estudio de investigación con declaración de consentimiento informado

  24. Diagrama de flujo del diagnóstico de Paraparesias Espásticas ligadas al cromosoma X Sospecha Herencia Ligada al cromosoma X Gen SPG2 (PLP) Estudio Completo (*) GenSPG1(L1CAM) Estudio Completo (*) MUTACIÓN PARAPARESIA ESPÁSTICA LIGADA AL CR X Si Si No No Evaluarposibleimplementación PROTOCOLO AUTOSÓMICO DNAteca (#) (*) : Comprende secuenciación de las regiones codificantes y unión intrón- exón + MLPA (#) : Posible estudio de investigación con declaración de consentimiento informado

  25. RED COLABORATIVA Centro de Diagnóstico Genético -Molecular de Enfermedades Hereditarias (CDGM/ IDIBELL) - Dr. Víctor Volpini - Dra. Laura de Jorge - Jorge Corral - Isabel Banchs - Hèctor San Nicolàs CDGM Centro de Diagnóstico Genètico Molecular de Enfermedades Hereditarias Hospital Universitario Marqués de Valdecilla (Servicio de Neurología) Santander - Dr. Jon Infante - Dr. Onofre Combarros - Dr. José Berciano Hospital Universitario de Girona Dr Josep Trueta (Servei de Neurología) - Dr. David Genís

  26. Grupo de Medicina Xenómica-USC - Dra. Susana Sobrido Hospital de la Vall d’Hebrón - Dra. Esther Cuenca Instituto de Biomedicina de Valencia - Dr. Paco Palau - Dra. Carmen Espinós Universitat de Barcelona - Dr. Bru Cormand Hospital Universitari de Bellvitge - IDIBELL - Dra. Matilde Calopa - Dr. Juan Antonio Martínez Matos - Dr. Carlos Casasnovas Hospital Universitari Germans Trias i Pujol - Dr. Antoni Matilla - Dra. Pilar Latorre Institut de Neuropatologia de Bellvitge – IDIBELL - Dr. Isidre Ferrer • Hospital Sant Joan de Déu • Martorell • - Dra. Carme Serrano

  27. Brno, hogar de Gregor Mendel

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