Traitements de substitution

1. Traitements de substitution

2. Th�rapeutiques de substitution Dr Guillou Morgane Service d�Addictologie CHU Nantes

3. Ttt substitution en France Bupr�norphine Subutex� / Bupr�norphine arrow� 80 000 consommateurs de BHD 2003 Dose moyenne = 9,6 mg/j 91-99% prescrits par MG 21 � 25% de BHD vendus ? march� parall�le M�thadone Entre 11 200 et 16 900 personnes 2003 CSST 2005 M�thadone 53% Bupr�norphine 47% Calcul = nb de cp /365/ 8mg poso moyenne selon amm Nb de sujets engag�s durablement dans un ttt et nb faisant revente = 5000Calcul = nb de cp /365/ 8mg poso moyenne selon amm Nb de sujets engag�s durablement dans un ttt et nb faisant revente = 5000

6. Psychopharmacologie Sch�ma repr�sentant diff�rents profils psychopharmacologiques de substances Le potentiel addictif des substances est directement li� au d�lai d�action et � l�intensit� de l�euphorie apr�s administration de la substance. Dans le cas de substitution vraie avec un seuil moins important d�objectif : la substance rempla�ante doit continuer � produire un effet comme en rouge Dans le cas d�un ttt de la d�pendance , on cherchera � avoir des substances ayant un profil bleu , pour agir sur la d�pendance et d�apaise rle besoin compulsif de consommer ainsi d�sali�ner le sujet dela contrainte de consomation que repr�sente sa d�pendance. Sch�ma repr�sentant diff�rents profils psychopharmacologiques de substances Le potentiel addictif des substances est directement li� au d�lai d�action et � l�intensit� de l�euphorie apr�s administration de la substance. Dans le cas de substitution vraie avec un seuil moins important d�objectif : la substance rempla�ante doit continuer � produire un effet comme en rouge Dans le cas d�un ttt de la d�pendance , on cherchera � avoir des substances ayant un profil bleu , pour agir sur la d�pendance et d�apaise rle besoin compulsif de consommer ainsi d�sali�ner le sujet dela contrainte de consomation que repr�sente sa d�pendance.

7. Utilisation des traitements de substitution Remplacement par un �quivalent contr�le m�dicalement DONC -moins contraignant pour le patient / ttt de d�pendance -Diminutiion des symptomes de sevrage = objectif central, mais pas de diminution des envies de consommer -Effets ressentis , exp�rience euphorique TTT de d�pendance -objectif = R�duire envie de consommer et r�duction des symptomes de sevrage -Pas d�effets euphoriques -N�cessit� d�engagement du patient dans un objectif de modification de conduite addictive Remplacement par un �quivalent contr�le m�dicalement DONC -moins contraignant pour le patient / ttt de d�pendance -Diminutiion des symptomes de sevrage = objectif central, mais pas de diminution des envies de consommer -Effets ressentis , exp�rience euphorique TTT de d�pendance -objectif = R�duire envie de consommer et r�duction des symptomes de sevrage -Pas d�effets euphoriques -N�cessit� d�engagement du patient dans un objectif de modification de conduite addictive

8. Les mol�cules disponibles

9. bupr�norphine = Subutex� Commercialis� en France depuis 1996 R�glementation Liste 1 soumise � la r�glementation des stup�fiants Prescription pour 28 jours d�livrance quotidienne ou pour 7 jours sauf mention �d�livrance en une seule fois� appos�e par le prescripteur Prescription par les m�decins g�n�ralistes Historique 1973 : obtention de l�alcalo�de semi-synth�tique + description de ses propri�t�s (y compris en substitution) 1978 : mise sur le march� en GB et Irlande comme analg�sique (Temg�sic�, dos� � 0,2mg) D�but des ann�es 80 : �vocation dans le traitement de substitution chez les h�ro�nomanes 1987 : commercialisation du Temg�sic� en France 1995 : AMM du Subutex� en France 1996 : commercialisation du Subutex�Historique 1973 : obtention de l�alcalo�de semi-synth�tique + description de ses propri�t�s (y compris en substitution) 1978 : mise sur le march� en GB et Irlande comme analg�sique (Temg�sic�, dos� � 0,2mg) D�but des ann�es 80 : �vocation dans le traitement de substitution chez les h�ro�nomanes 1987 : commercialisation du Temg�sic� en France 1995 : AMM du Subutex� en France 1996 : commercialisation du Subutex�

10. Bupr�norphine:pharmacocin�tique Absorption par voie sublinguale (55%, varie selon temps de contact) => �vite 1er passage h�patique Bonne r�sorption digestive mais 1er passage h�patique => faible biodisponibilit� C� c�r�brale > C� plasmatique Affinit� pour r�cepteurs ++ : � vie d��limination = 20 � 25h => administration en une prise/ jour Squelette commun avec la morphine 2 cha�nes apolaires => plus grande lipophilie Transformation h�patique par le CYP 450 3A4 => d�riv�s inactifs surtoutSquelette commun avec la morphine 2 cha�nes apolaires => plus grande lipophilie Transformation h�patique par le CYP 450 3A4 => d�riv�s inactifs surtout

11. Bupr�norphine:pharmacodynamie R�cepteurs � Agoniste partiel => � effet plafond � Affinit� 2000 fois sup�rieure � celle de la morphine Vitesse de dissociation tr�s lente Effets : antalgique et euphorisant D�pression respiratoire => d�c�s possible surtout si association avec d�autres d�presseurs du SNC (benzodiad�pines) R�cepteurs d Antagoniste => pas de � flash � R�cepteurs ? Agoniste/antagoniste : agoniste ?1 et ?3 => analg�sique

12. Bupr�norphine: prescription Comprim�s sublinguaux � une prise jour 1�re prise : lors de l�apparition des 1ers signes de manque : 4 � 24h selon les opiac�s. Selon l�exp�rience : d�lai de 24h apr�s derni�re prise quelque soit la substance ( Conf�rence de consensus) Initiation � 2 � 4mg, jusqu�� 8-16mg ensuite Utilisation dans la grossesse 7, 14, ou 28 jours et dispens? pour 7, 14 ou 28 jours selon ses indications. En cas d?bsence de pr?ision du m?ecin, le pharmacien ne peut dispenser que pour une dur? maximale de 7 jours. Il est pr?ent? en bo?es de 7 comla dispensation de sept jours. comprim? sublinguaux de 0.4mg, 2mg, et 8mg 7, 14, ou 28 jours et dispens? pour 7, 14 ou 28 jours selon ses indications. En cas d?bsence de pr?ision du m?ecin, le pharmacien ne peut dispenser que pour une dur? maximale de 7 jours. Il est pr?ent? en bo?es de 7 comla dispensation de sept jours. comprim? sublinguaux de 0.4mg, 2mg, et 8mg

13. bupr�norphine = int�r�ts et limites Ttt de d�pendance Limite les signes de sevrage Effet plafond Pas euphorie Accessibilit� Maniabilit� UNIQUEMENT PAR VOIE SUBLINGUALE Risques de m�susage Si injection : Biodisponibilit� max Saturation quasi-instantan�e des r�cepteurs centraux Risques associations Alcool Benzodiaz�pines D�tournements March�s parall�les Emergence d�pendance primaire bupr�norphine Sevrage per�u difficile par usagers M�susage = utilisation comme une substance / drogue et non comme un traitement recherche d effets psychoactifs sch�ma d�injections fractionn�es r�p�t�es avec besoin / envie de substance asso pour optimiser effets psychoactifs M�susage = utilisation comme une substance / drogue et non comme un traitement recherche d effets psychoactifs sch�ma d�injections fractionn�es r�p�t�es avec besoin / envie de substance asso pour optimiser effets psychoactifs

14. M�susage bupr�norphine Diff�rents types de m�susages Autosubstitution pr�caires, migrants, jeunes Usage toxicomaniaque Chez d�pendants opiac�s ou premiere substance Modes administration Injections 11% patients trait�s 54% ceux l�utilisant � vis�e psychoactive Diminution avec dur�e prise en charge et insertion Voie nasale ou fum�e Usage non substitutif 25 % consommateurs BHD (OFDT, 2002) premier produit de d�pendance dans 2% cas suivis en milieu sp�cialis� Recherche effets : D�fonce / recherche de performance / r�duction d�anxi�t� Consommations probl�matiques OH/BZD ant�rieures Autosub= utilisation dans but arret de heroine mais hors cadre medical Usqge non substitutif = primoconsommateurs/primo pharmacod�pendants/ anciens d�pendants h�roine sevre depuis plus de 2 ans debutant dependance � BHD PERCEPTION NGATIVE DES USAGERS DE BHD Autosub= utilisation dans but arret de heroine mais hors cadre medical Usqge non substitutif = primoconsommateurs/primo pharmacod�pendants/ anciens d�pendants h�roine sevre depuis plus de 2 ans debutant dependance � BHD PERCEPTION NGATIVE DES USAGERS DE BHD

15. M�thadone Historique Chlorhydrate de m�thadone, opio�de de synth�se Fin des ann�es 30 : utilis�e en Allemagne comme analg�sique Ann�es 60 : 1er programme de substitution au Canada et utilis�e en Europe En France : exp�rimentalement jusqu�en 1994 AMM en mars 1995 R�glementation Stup�fiant Dur�e prescription limit�e � 14 jours D�livrance quotidienne D�livrance � emporter 7 jours max ou 14 si mention expresse Initialisation traitement par m�decins exer�ant en CSST ou �tablissement de sant� Relais par m�decin g�n�raliste apr�s accord entre les 3 parties. �CART DE 5 prescriptions de BHD pour 1 de m�Thadone 2001 CSST - d�cret du 29 juin 1992 = existence administrative, ces structures ont pour -mission = assurer la prise en charge medico-psychologique et/ou une prise en charge sociale et �ducative -gestion par asso ou etbt public. 2001= 2/3 asso . La circulaire DGS/DHOS 2002/57 du 30 janvier 2002 ouvrant la possibilit� � tout m�decin exercant en �tablissement de sant? diinitialiser un traitement par la m�thadone Aucune circulaire ne dit - ou ne laisse entendre - quune dispensation hors des centres sp�ialis�s est r�alisable d�s le d�but du traitement. Pourtant, les mentions l�gales de laMM ne parlent plus de la n�cessit� dun premier temps de dispensation en centre sp�cialis� qui figurait dans lannexe 1 de la circulaire du 30/03/95 Lors de la premiere prescription en ville, le patient doit donc presenter deux ordonnances securises : la prescription de sortie et la prescription du medecin relais. Le chlorhydrate de methadone est disponible en France sous forme de sirop en flacons de verre de 5mg/3.75ml, 10mg/7.5ml, 20mg/15ml, 40mg/15ml, ou 60 mg/15ml. �CART DE 5 prescriptions de BHD pour 1 de m�Thadone 2001 CSST - d�cret du 29 juin 1992 = existence administrative, ces structures ont pour -mission = assurer la prise en charge medico-psychologique et/ou une prise en charge sociale et �ducative -gestion par asso ou etbt public. 2001= 2/3 asso . La circulaire DGS/DHOS 2002/57 du 30 janvier 2002 ouvrant la possibilit� � tout m�decin exercant en �tablissement de sant? diinitialiser un traitement par la m�thadone Aucune circulaire ne dit - ou ne laisse entendre - quune dispensation hors des centres sp�ialis�s est r�alisable d�s le d�but du traitement. Pourtant, les mentions l�gales de laMM ne parlent plus de la n�cessit� dun premier temps de dispensation en centre sp�cialis� qui figurait dans lannexe 1 de la circulaire du 30/03/95 Lors de la premiere prescription en ville, le patient doit donc presenter deux ordonnances securises : la prescription de sortie et la prescription du medecin relais. Le chlorhydrate de methadone est disponible en France sous forme de sirop en flacons de verre de 5mg/3.75ml, 10mg/7.5ml, 20mg/15ml, 40mg/15ml, ou 60 mg/15ml.

16. M�thadone: pharmacocin�tique Pas de parent� de structure avec la morphine ou l�h�ro�ne Absorption intestinale importante => administration par voie orale D�lai d�action : � h � 1h , C� plasm max : 2 � 3h Concentration plasmatique stable pendant 24 h Demi-vie longue : 35h �vite �galement : euphorie, somnolence, trouble de la vigilance ou de la cognition Pas de signes de sevrage Stockage hepatique sous metabolite inactif, relargage progressif donc dose stable entre deux prises Stockage hepatique sous metabolite inactif, relargage progressif donc dose stable entre deux prises

17. M�thadone: pharmacodynamie Agoniste morphinique pur et puissant des r�cepteurs opio�des � Effets Analg�sie Anxiolyse Euphorie, excitation Myosis D�pression respiratoire Naus�e, vomissement, diminution du p�ristaltisme intestinal Sevrage � arr�t : retard� (24-36 h) et prolong� (1 � 3 semaines) methadone = medicament prescrit par des medecins dans un cadre medicalise quand menace de sante, mentale et/ou physique elle permet l'arret de la consommation d'heroine et de traiter ses consequences, notamment, la perte de gestion (de controle) de la vie du patient que la consommation boulimique ou l'opio-dependance menacaient il faut ainsi bien differencier une pharmaco-dependance therapeutique (commune � de tres nombreux medicaments) d'une dependance inscrite dans une conduite addictive, methadone = medicament prescrit par des medecins dans un cadre medicalise quand menace de sante, mentale et/ou physique elle permet l'arret de la consommation d'heroine et de traiter ses consequences, notamment, la perte de gestion (de controle) de la vie du patient que la consommation boulimique ou l'opio-dependance menacaient il faut ainsi bien differencier une pharmaco-dependance therapeutique (commune � de tres nombreux medicaments) d'une dependance inscrite dans une conduite addictive,

18. M�thadone: prescription Sirop avec pr�sence d�alcool => attention : - diab�tiques - abstinent alcool Ajustement progressif des doses 1�re administration au moins 12h apr�s la derni�re prise d�opiac�s Exemple de sch�ma posologique J1: 30 mg J2: 40 mg J3: 50 mg J4: 60 mg Puis 60 mg /j pendant 5 jours R�adaptation posologies ensuite Analyse d�urine au d�but du traitement puis 1 � 2 fois par semaine (3 mois) puis 1 � 2 fois/mois.

19. M�thadone g�lule Objectif gal�nique : maniabilit� /confidentialit� pour patients Indications g�lule de m�thadone Pharmacod�pendances majeures aux opiac�s Dans le cadre d'une prise en charge globale Relais de la forme sirop chez des patients trait�s depuis au moins un an et stabilis�s Initiation et renouvellement tous les 6 mois= Intervention de m�decins de CSST ou bien de m�decins exer�ant dans les services hospitaliers sp�cialis�s Risques m�susage/ d�tournement Plan de gestion des risques Blisters s�curis�s Dosage max 40 mg G�lification rapide au contact de eau AMM septembre 2007 Objectif : interet aussi dans troubles metabo et si DID / 2/3g par flacon de saccharose et OH Le m�decin traitant effectuant le suivi r�gulier du patient pourra renouveler la prescription dans l'intervalle tous les 14 jours. Existe en dosage 1/5/10/20/40 mgAMM septembre 2007 Objectif : interet aussi dans troubles metabo et si DID / 2/3g par flacon de saccharose et OH Le m�decin traitant effectuant le suivi r�gulier du patient pourra renouveler la prescription dans l'intervalle tous les 14 jours. Existe en dosage 1/5/10/20/40 mg

20. m�thadone: int�r�ts et limites Cadre de prise en charge M�dicalisation du sujet Entretien avec analyse d�urine en compl�ment Prise en charge plus globale qu�avec la bupr�norphine Int�r�t ++ en 2nde intention D�pendance s�v�re Difficult�s � renoncer � l�injection Polyconsommation Comorbidit�s psychiatriques Perception positive par usagers Agoniste pur : si doses sup�rieures � celles n�cessaires => effets des opiac�s => utilisation d�tourn�e � des � fins r�cr�atives � Effets ind�sirables des opiac�s d�pression respiratoire => risques de d�c�s D�tournement, peu pr�sente sur march� parall�le Interactions m�dicamenteuses Le syste de contr?e de la m?hadone (commandes, relev? nominatif, registres, coffre, transport, etc.) est tr? lourd et n?essite une bonne coop?ation entre h?itaux et centres sp?ialis?. Cette lourdeur ne facilite pas non plus la t?he des pharmaciens d?fficine qui sont amen? ? dispenser la m?hadone aux patients � en ville a1 Detournement metha augmente // augmentation prescriptions ms reste tres minoritaire Posologie potentiellement mortelle = 1mg/kg chez sujets naifs Le syste de contr?e de la m?hadone (commandes, relev? nominatif, registres, coffre, transport, etc.) est tr? lourd et n?essite une bonne coop?ation entre h?itaux et centres sp?ialis?. Cette lourdeur ne facilite pas non plus la t?he des pharmaciens d?fficine qui sont amen? ? dispenser la m?hadone aux patients � en ville a1 Detournement metha augmente // augmentation prescriptions ms reste tres minoritaire Posologie potentiellement mortelle = 1mg/kg chez sujets naifs

21. Suboxone Demande AMM en cours Bupr�norphine+naloxone (3/4+1/4 cp ) Naloxone = effet antagoniste si IV Objectif Diminuer les risques d�injection par gal�nique Mais Injections rapport�s aux USA Syndromes de sevrage en cas association avec h�ro�ne Donc positionnement dans prise en charge en France?

22. Autres Sulfates de morphine Moscontin� Skenan� Pas AMM Acceptabilit� pour patients Accord avec assurance maladie si �chec THS 2500 personnes, soit une moyenne de 26 patients par d�partement (2001) D�riv�s cod�in�s N�ocodion�,Dicodin� ��Soupape en vente libre�� avant 1996 Ventes N�ocodion� divis�es par 3 depuis 1996 Prescrits depuis ann�es 80 sans amm cas �chec des deux autres m�dicaments ou pour certaines femmes enceintes (note information du Directeur g�n�ral de la DGS du 27-06-96 qui fait suite � la note information du 15-02-95 se rapportant � la circulaire du 11-01-95). Variables selon dept Loire atlantique = dpt ou chiffres sup N�ocodion = 12 millions boites 1995 / 4 millions 2001 Prescrits depuis ann�es 80 sans amm cas �chec des deux autres m�dicaments ou pour certaines femmes enceintes (note information du Directeur g�n�ral de la DGS du 27-06-96 qui fait suite � la note information du 15-02-95 se rapportant � la circulaire du 11-01-95). Variables selon dept Loire atlantique = dpt ou chiffres sup N�ocodion = 12 millions boites 1995 / 4 millions 2001