Propojení metabolických drah

1. Propojení metabolických drah Alice Skoumalová

2. Významné metabolické dráhy z hlediska integrace metabolismu: • Syntéza a degradace glykogenu • Glykolýza • Glukoneogeneze • Syntéza a oxidace MK • Lipogeneze, lipolýza • Syntéza a degradace proteinů • Močovinový cyklus Kde probíhají Kdy probíhají Jak jsou kontrolovány ?

3. Metabolické stavy • 1. Resorpční fáze • po dobu vstřebávání živin z GIT (~ 2 h) • glukóza je hlavní energetický zdroj • 2. Postresorpční fáze • mezi jídly (~ 2 h po jídle - do dalšího jídla) • mastné kyseliny jsou hlavní energetický zdroj • 3. Hladovění • více než 3 dny • mozek začne metabolizovat ketolátky

4. Hormonální řízení přechodu mezi metabolickými stavy:

5. Resorpční fáze:

6. Regulace po jídle:

7. Oxidace substrátů po jídle:

8. Resorpční fáze: • vstřebání glukózy a aminokyselin do portální cirkulace • vstřebání triacylglycerolů v chylomikronech do systémové cirkulace • zvýšení koncentrace glukózy v portální krvi pankreas: zvýšená sekrece inzulínu, snížená sekrece glukagonu jaterní tkáň: syntéza jaterního glykogenu syntéza triacylglycerolů syntéza proteinů svalová tkáň: syntéza svalového glykogenu syntéza proteinů tuková tkáň: syntéza triacylglycerolů ukládání triacylglycerolů z chylomikronů

9. Resorpční fáze: oxidace živin z potravy: 1 • oxidace glukózy, mastných kyselin, aminokyselin ZISK ENERGIE • konečné produkty metabolické přeměny živin: CO2, H2O, ATP, močovina 2 tvorba zásob: • syntéza glykogenu (játra, svaly) • syntéza triacylglycerolů (tuková tkáň) • syntéza proteinů (játra, kosterní svaly)

10. Klinická korelace 56 letý pacient s váhou 120 kg při výšce175 cm - BMI 39,18, centrální typ obezity - nízká fyzická aktivita, zadýchává se - zvýšený krevní tlak Diagnóza: Obezita Laboratorní vyšetření: celkový cholesterol ↑ Rodinná anamnéza: hypercholesterolémie, AIM Rizika: metabolický syndrom, kardiovaskulární choroby, DM typ II Terapie: redukce váhy

11. Metabolické změny u obesity: • Nadměrné ukládání tuků • Delší doba resorpční fáze x krátká doba postresorpční fáze

12. Postresorpční fáze:

13. Regulace nalačno:

14. Postresorpční fáze: pankreas: snížená sekrece inzulínu, zvýšená sekrece glukagonu A) aktivace lipolýzy v tukové tkáni • uvolnění mastných kyselin a glycerolu • stoupající hladina volných mastných kyselin v plazmě • využití mastných kyselin jako energetického substrátu šetření glukózy (zejména srdce a kosterní svaly) • zvýšení hladiny volných mastných kyselin v játrech syntéza ketolátek (energie pro srdce, svaly, ledviny) B) aktivace glukoneogeneze • syntéza glukózy de novo (játra, ledviny) • zajištění zásobení mozkové tkáně glukózou

15. Postresorpční fáze: 1 oxidace substrátů ze zásob: • glukózy (tkáně závislé na glukóze) • mastných kyselin (svaly, játra) • ketolátek (svaly, ledviny): tvorba ketolátek z mastných kyselin uvolněných z triacylglycerolů 2 homeostáza glukózy: • degradace jaterního glykogenu • glukoneogeneze 3 degradace proteinů a syntéza močoviny

16. Coriho a alaninový cyklus Alaninový cyklus Degradace proteinů: aminoskupiny přeneseny na pyruvát, vznik alaninu Alanin transportován do jater: uhlíkový skeleton přeměněn na glukosu, dusík konvertován na močovinu Coriho cyklus: Laktát (anaerobní glykolysa) -transportován do jater -konvertován na glukosu (glukoneogenese, ATP) Glukosa na místo spotřeby

17. Hladovění:

18. Hladovění: pankreas: snížená sekrece inzulínu, zvýšená sekrece glukagonu A) svaly sníží oxidaci ketolátek • zvýší se koncentrace ketolátek v krvi • mozek začne oxidovat ketolátky šetření glukózy šetření proteiny B) snížení glukoneogeneze • snížená produkce močoviny

19. Kapacita tkání pro metabolické dráhy:

20. Oxidace substrátů během hladovění:

21. Změny v koncentracích energetických substrátů v krvi během hladovění:

22. Klinická korelace 23 letá pacientka s 40 kg při výšce175 cm s potřebou dále hubnout - BMI 13,06 - stále unavená - 5 měsíců amenorhea Diagnóza: Mentální anorexie Hospitalizace (snížená teplota, puls a tlak) Laboratorní vyšetření: krev glukóza 3,6 mmol/l ketolátky 4200 μM/l (norma 70) moč ketolátky Terapie: výživa, psychiatr

23. Mechanismy zapojené do „přepínání“ metabolických drah v játrech • Dostupnost substrátu • Allosterické efektory • Kovalentní modifikace • Indukce/represe enzymů rychlá odpověď pomalá odpověď

24. Allosterické regulace • po jídle

25. Allosterické regulace • hladovění Další allosterické efektory: cAMP, AMP

26. Metabolické změny u nízkosacharidové ketogenní diety: • Játra zůstávají glukogenní a ketogenní i po jídle • AK jsou konvertovány na glukózu, glykogen, ketolátky • Neodbourávají se svalové proteiny

27. Kovalentní modifikace Hormony (hladovění x jídlo) AMP-aktivovaná proteinkináza (nedostatek energie) • Po jídle • inzulín → defosforylace

28. Kovalentní modifikace • po jídle defosforylace enzymů

29. Kovalentní modifikace • hladovění fosforylace enzymů

30. Indukce/represe enzymů • po jídle

31. Indukce/represe enzymů • hladovění

32. Indukce/represe enzymů Jaterní enzymy ovlivněné indukcí/represí:

33. Metabolické změny v těhotenství: • Inzulinová rezistence (placentární steroidy) → po jídle ↑ Glu a inzulin • Rychlejší přechod do postresorpční fáze (rychlejší pokles Glu, inzulinu, AK) → rozvoj hypoglykémie • Stimulace lipolýzy (placentární laktogen) • Glukagon → ketogeneze

34. Meziorgánové výměny aminokyselin Udržování poolu aminokyselin:

35. Metabolismus aminokyselin nalačno:

36. Metabolismus dusíku v játrech:

37. Glukózo-alaninový cyklus:

38. Metabolismus glutaminu:

39. Meziorgánová výměna aminokyselin během postresorpční fáze:

40. Hormonání regulace jaterního metabolismu aminokyselin v postresorpčním stavu

41. Principy řízení toku aminokyselin mezi tkáněmi: • NH3 je toxické → alanin, glutamin • Glutaminový pool • exkrece protonů (NH4+) • živina (střevo, ledviny, buňky imunitního systému) • zdroj dusíku pro biosyntetické reakce (buňky imunitního systému) • transport glutamátu v mozku • BCAA (valin, leucin, isoleucin) → konverze na meziprodukty TCA (většina tkání) • Aminokyseliny jsou hlavní substráty pro glukoneogenezi • Turnover proteinů determinuje velikost poolu aminokyselin

42. Funkce glutaminu:

43. Souhrn: • Metabolismus „přepíná“ mezi více metabolickými stavy v závislosti na jídle • aby byl dostatek substrátů pro oxidace (i během hladovění) • aby organismus vydržel déle bez jídla (šetření proteiny) • řízeno hormonálně • Mechanismy řízení „přepínání“ metabolismu (dostupnost substrátu, allostericky, fosforylací, množství enzymu) • Změny v cyklu jídlo/hlad u různých metabolických stavů • Různé orgány spolupracují ve vzájemných přeměnách aminokyselin

44. Schémata použitá v prezentaci: Marks´ Basic Medical Biochemistry, A Clinical Approach, third edition, 2009 (M. Lieberman, A.D. Marks) Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations, sixth edition, 2006 (T.M. Devlin)