Toxikologie organických látek

1. Toxikologie organických látek

2. Alifatické uhlovodíky • narkotický účinek vzrůstá se zvyšováním M a s počtem násobných vazeb • narkotický účinek vzrůstá rozvětvením řetězce a s přítomností kruhů • podráždění očí, sliznic a kůže - rozpouštění tuků • při požití nevyvoláváme zvracení C1 - C4 - nasycené dusivý účinek, nenasycené narkotický účinek C5 - C7 - poškození PNS - polyneuropatie, odmaštění pokožky - dermatitidy C4 - C12 - nebezpečné hořlaviny, se vzduchem výbušné směsy Parafínový olej - směs uhlovodíků  C16, Tv > 360°C - projímadlo

3. Aromatické uhlovodíky • rozpouštědla tuků, olejů a vosků • hepatotoxické a nefrotoxické účinky • účinek na kardiovaskulární systém a krvetvorbu • akutní i chronické účinky neurotoxické • dráždivé účinky na kůži • nesubstituované s vyšším počtem kruhů často významné karcinogeny Benzen Výroba a využití • surovina pro výrobu polymerů, pesticidů, léků, barviv, plastů. pryskyřic,výbušnin, fotografických materiálů, aditiv do potravin..... • rozpouštědlo vosků, pryskyřic, olejů a kaučuku.... • aditivum do benzínů

4. Reaktivní metabolity benzenu atakující biomolekuly Biotransformace benzenu mukonaldehyd benzenoxid epoxid tranns - dihydrokatecholu p - benzochinon Benzen Toxikokinetika • absorpce při inhalační expozici 80 %, GI expozici 95 % (zvířata) a transdermálně 22 - 36 % • depozice v játrech, ledvinách, břišním tuku, mozku, kostní dřeni, placenta • hlavní část metabolismu v játrech, také v kostní dřeni • indukce vlastního metabolismu • nemetabolizovaný benzen eliminován ve vydechovaném vzduchu (asi 17 %), metabolizovaný v moči Toxické účinky Kostní dřeň • poškození kmenových buněk v kostní dřeni - akutní i chronická intoxikace • leukopenie - nedostatek bílých krvinek - nebezpečí infekcí • trombocytopenie - nedostatek krevních destiček - špatná srážlivost krve • aplastická anemie - nedostatek červených krvinek - vliv na přenos kyslíku

5. Toxické účinky benzenu v závislosti na dávce a době expozice Benzen Toxické účinky CNS • spíše akutní účinky - podobnost s akutní otravou ethanolem (nejprve euforie, pak nejistá chůze, špatná artikulace, poruchy rovnováhy, následně nevolnost, ospalost a hluboká narkóza) Imunitní systém • souvisí s poškozením kostní dřeně, spíše při chronické expozici Kůže • odmaštění kůže následované infekcí - vznik dermatitid Genotoxicita a karcinogenita • benzen způsobuje chromosomové aberace - klastogenický účinek • prokazatelně způsobuje leukémii - zhoubné bujení krevních buněk

6. Biotransformace toluenu Teratogení účinky toluenu jsou podobné fetálnímu alkoholovému syndromu Kataraktogenní účinek 60 - 80 % 1% < Toluen PAU • biotransformace na kyselinu benzoovou, nebo přímé vyloučení ve formě glukuronidů • akutní účinky na CNS silnější než benzen - deprese CNS, narkóza, halucinace • při akutní intoxikaci - ztráta sluchu (myši) • není karcinogenní • chronické účinky na CNS - trvalé závažné poškození mozku už po několikrát opakované expozici, dále poškození jater , ledvin,.... • možné teratogení účinky - podobné fetálnímu alkoholovému syndromu Naftalen • hemolýza s následným poškozením ledvin sraženou krví - vysoké dávky • způsobuje podráždění očí a šedý zákal - kataraktogenní účinek • odmaštění kůže • karcinogen třídy C (podle IARC) - možný karcinogen

7. Aspartam Biotransformace methanolu NADH NADH NAD- NAD- CH3OH H2C=O ALDH ADH HC=O OH Methanol Formaldehyd Kys. mravenčí ADH - alkoholdehydrogenasa ALDH - aldehyddehydrogenasa H2O + CO2 Methanol (CH3OH) Toxikokinetika • maximální koncentrace v krevní plazmě 30 - 60 min po požití • metabolizován zejména v játrech, ale i v ledvinách • v 1. kroku biotransfornace vzniká formaldehyd, katalýza ADH, afinita methanolu k ADH 10-krát menší než afinita Et-OH, tento krok limituje nástup symptomů • formaldehyd - vysoce reaktivní toxin, T1/2 = 1 - 2 min, nestihne poškodit orgány • kys. mravenčí - rychlost konverze na CO2 a H2O ovlivněna kys. listovou (vitamín B 11), po jejím vyčerpání dochází k hromadění kys. mravenčí v těle - hlavní toxický metabolit, nejvyšší koncentrace v plazmě za 2 - 3 dny !!! • 10 - 70 % nemetabolizovaného methanolu vylučováno plícemi, 2 - 5 % močí • metabolické uvolňování z umělých sladidel - Aspartam (NutraSweet)

8. Methanol (CH3OH) Mechanismus účinku • kyselina mravenčí způsobuje acidózu a blokádu oxidačního metabolismu zejména nervových buněk - vazba HCOOH na Fe3+ v enzymech ox. metabolismu, poškození očního nervu Akutní otrava • za 1 h po požití zmatenost, ataxie, velmi slabá opilost - účinky methanolu • za 6 - 30 h symptomy otravy kyselinou mravenčí • poškození zrakových nervů - pocit mlhy, sněhové vánice, dočasná nebo trvalá slepota • poškození CNS - parkinsonismus, atetóza, chorea • GI symptomy - vnitřní krvácení Specifické antidotum • ethanol - blokuje ADH, zabraňuje přeměně methanolu na formaldehyd

9. Toxikokinetika ethanolu při jednorázové aplikaci závislost na dávce Absorpce Maximální koncentrace v krevní plazmě Eliminace Konstantní metabolická rychlost 0,1 g/kg/h (muži) 0,0855 g/kg/h (ženy) Ethanol (CH3CH2OH ) Toxikokinetika • úplná absorpce už v horních částech GI (ústa, jícen, žaludek) • polovina dávky se absorbuje během 15 min, vrchol v plazmě 30 - 60 min • vliv dávky a náplně žaludku na stupeň a rychlost absorpce • oxidace v játrech, malé množství (2- 10 %) v žaludku (muži) • při oxidaci alkoholu se uvolňuje velké množství energie • tělo nevyužívá jiné zdroje - „faty liver“ a cirhóza jater Akutní účinky • atak CNS - interakce s celou řadou neurotransmiterů, nejprve excitace, poté útlum, potlačení termoregulace, vliv na žlázy s vnitřní sekrecí • vasodilatace - efekt při prevenci infarktu (1 alk. jednotka) • vliv na sekreci žaludečních šťáv - aperitiv, alkoholická anorexie • inhibice produkce antidiuretického hormonu - ztráty vody a minerálů • acidóza, hypoglykémie • farmakodinamická tolerance - adaptace neuronů, nástup akutních účinků při vyšší koncentraci alkoholu v krvi

10. Alkoholismus způsobuje cirhosu jater a poškození mozku Látky blokující aldehyd-dehydrogenázu se dají použít k léčení alkoholizmu Disulfiram Hnojník nebo Hník inkoustový (Coprinus atramentarius) Ethanol (CH3CH2OH ) Chronické účinky • „Fatty liver“, cirhóza jater, hepatitická encefalopatie • chronické poškození CNS • nekróza neuronů - zhoršené vstřebávání vitamínu B1 (Thiamin), oxidativní stres (peroxidace lipidů) • delirium tremens • tolerance - farmakokinetická (indukce monooxigenázového systému) • psychická závislost • zvýšené riziko vzniku nádoru - indukce CYP 450 Teratogenní účinky • fetální alkoholový syndrom - mentální i fyzická retardace dítěte • hlavní riziko v počátečním stadiu těhotenství

11. Fetální alkoholový syndrom Mozek 6 - ti týdenního dítěte: vlevo: normální; vpravo: FAS Fetální alkoholický syndrom Malý obvod hlavy Záhyby kůže v očních koutcích “Přivřené oči” Mělký kořen nosu ¨Tenký horní ret Krátký nos Nerozeznatelná drážka mezi nosem a horním rtem

12. Alkoholy Fenol • výrazně leptavé účinky - nekrosa buněk na sliznicích • smrtelná orální dávka pro člověka 5 - 12g • po požití nejprve poleptání trávícího traktu a atak CNS, později poškození ledvin, myokardu, jater, pankreasu a sleziny • usmrcuje mikroorganismy, výrazné cytotoxické účinky

13. Biotransformace ethylenglykolu Alkoholy Ethylenglykol • součást nemrznoucích směsí, brzdových a hydraulických kapalin • smrtelná dávka asi 100 ml pro dospělého člověka • vznik toxických metabolitů - kyseliny glykolové a šťavelové 3 stádia akutní otravy CNS stadium (po 30 min - 12h) - podobné otravě ethanolem - euforie, pak útlum a nevolnost Kardiopulmonární stádium (po12-24h) - hyperventilace, tachykardie Renální stádium (po 24 - 72h) - poškození ledvin krystalky octanu vápenátého

14. Ethery • vysoce hořlavé kapaliny se širokým rozsahem mezí výbušnosti • po dlouhé době stání zejména ve skleněných nádobách - výbušné peroxidy - exploze při otevření zábrusové nádoby Diethylether (C2H5-O-C2H5) • akutní orální i inhalační otrava - narkóza, ochrnutí dýchacího systému, smrt • chronické otravy - mírná omámenost, únava, ospalost • dlouhodobý kontakt vede k návyku - euforické stavy Halogenethery (1,1´- dichlordimethylether- ClCH2-O-CH2Cl) • silně dráždivé účinky při inhalaci, potřísnění kůže i vniknutí do oka • účinek podobný fosgenu - edém plic • některé halogenethery jsou zařazeny mezi karcinogeny Ethylenoxid • plyn páchnoucí po schnilých jablkách • dráždí oči a sliznice (jako amoniak), plicní edém, podezřelý karcinogen

15. Aldehydy a ketony • účinek hepatoxický a nefrotoxický, často alergeny, některé patří ke karcinogenům, toxičtější než alkoholy a ethery • hořlaviny I. třídy Formaldehyd (HCHO) • bezbarvý plyn štiplavého zápachu, k dezinfekci 25 - 40% vodný roztok • součást močovino- a melamino- pryskyřic - dřevotřískové desky, okály • silně dráždivá látka s výrazně redukčními vlastnostmi - koagulace bílkovin • mutagenní a karcinogenní účinky

16. Aldehydy a ketony Halogenketony • slzotvorné látky ve výzbroji armád a policií • silně dráždí sliznice a zejména oční spojivky • bromované a iodované deriváty mají silnější slzotvorný účinek než chlorované • při styku s pokožkou způsobují dermatitidy a popáleniny Chloraceton (CH3-CO-CH2Cl) • koncentrace 2,3 mg/l (605 ppm) je smrtelná během 10 min • koncentraci 0,1 mg/l (26 ppm) nelze tolerovat déle než 1 min

17. Organofosfáty - ireversibilní vazba na acetylcholinesterázu Nervově paralytické látky Dithiofosfáty (Malathion) Fosfáty (Paraoxon) Thiofosfáty (Parathion) R1-O S R2-O R1-O O R2-O R1-O S R2-O = = = P — O — R3 P — S — R3 P — O — R3 Organofosfáty • estery odvozené od kyseliny fosforečné používané jako insekticidy a BOL Mechanismus akutního toxického účinku • tvoří ireverzibilní vazbu s enzymem acetylcholinesterázou • následkem inaktivace enzymu dochází k hromadění acetylcholinu v synapsích nervových zakončení • nadměrná stimulace M a N - receptorů a porušení přenosu nervových impulzů

18. Organofosfáty Nadměrné dráždění muskarinových receptorů • Plíce - nadměrná produkce hlenu • Srdce - potlačení srdeční aktivity, pokles krevního tlaku • GI - zvýšená činnost žláz s vnitřní sekrecí (nadměrné slinění), kontrakce hladkého svalstva a povolení svěračů (průjem, zvracení) • Oči - mióza (zúžení zorniček) Nadměrné dráždění nikotinových receptorů • CNS - hyperaktivita, tremor (třesavka) • Nervosvalové spojení - křeče svalstva, smrt obvykle v důsledku ochrnutí dýchacích svalů Antidota • Atropin - blokuje příslušné receptory • Pralidoxim - reaktivace enzymu acetylcholinesterázy

19. Halogenované uhlovodíky Alifatické • působí jako narkotika - účinek se zvyšuje s počtem halogenů • hepatotoxicita, nefrotoxicita - účinek se zvyšuje s počtem halogenů • často dráždivé účinky na dýchací cesty, často karcinogeny Chlormethan (CH3Cl) • nervový jed s vysokým narkotickým účinkem • pravděpodobné karcinogenní účinky - nedostatek dat Dichlormethan (CH2Cl2) • jedna z metabolických cest - vznik CO a CO2 • narkotikum, poškozuje játra • pravděpodobný lidský karcinogen - prokázáno na zvířatech

20. Chloroform - objeven 1831, poprvé k narkóze 1847 (Edinburg) Tetrachlormethan P450 • l O CCl • CC CCl O 4 3 3 Peroxidace mastných kyselin Halogenované uhlovodíky Trichlormethan (CHCl3) - chloroform • dříve používán jako anestetikum - v koncentracích způsobujících narkózu se projevují toxické účinky • jedna z metabolických cest vede na COCl2 (fosgen) - poškození jater • také při stání na světle vzniká fosgen - poškození dýchacích cest • pravděpodobný lidský karcinogen - B2 (podle EPA) Tetrachlormethan (CCl4) • příjemně voní, těžší než vzduch • narkotický a nefrotoxický účinek • silně hepatotoxický - vznik volných radikálů, peroxidace lipidů jaterních buněk, horší při konzumaci tuků a alkoholu • při vysokých teplotách (požáry) - vzniká fosgen (dříve v hasicích přístrojích) • pravděpodobné teratogenní i karcinogenní účinky

21. Halogenované uhlovodíky • syntetické halogenované uhlovodíky vyráběné od roku 1929 • nereagují s kyselinami ani se zásadami, jsou termostabilní - dielektrická náplň transformátorů a kondenzátorů • další využití - plastifikátory, barvy, pesticidy (rozpouštědlo) • vzniká nedokonalým spalováním halogenovaných uhlovodíků (PVC), při nedokonalém spalování PCB vznikají dibenzofurany a dibenzodioxiny Toxikokinetika • snadno se absorbují, ukládají se zejména v tukové tkáni (játra), procházejí placentou, akumulují se v mateřském mléce • při oxidaci vznikají reaktivní meziprodukty - epoxidy, čím více Cl, tím se hůře metabolizuje a více se ukládá • akumulace v potravním řetězci - největší příjem z potravy s vysokým obsahem tuků Polychlorované bifenyly (PCB)

22. Halogenované uhlovodíky Polychlorované bifenyly (PCB) • akutní účinky PCB nevýznamné • akutní otrava směsí PCB a dioxinů - syndrom „Yusho“ Reprodukční a vývojová toxicita • nepříznivý vliv na pohyblivost spermií, menší porodní váha a obvod hlavy novorozenců, předčasné porody, nižší IQ, zhoršená pozornost dětí Karcinogenní účinky • zvýšené riziko vzniku nádorů v GI - zejména játra, málo konzistentní data • induktor CYP450 - metabolická aktivace dalších karcinogenů Imunotoxicita • vliv na počet a poměrové zastoupení bílých krvinek - imunosupresivní účinek Další účinky • hepatotoxicita, vliv na pigmentaci kůže • vliv na na žlázy s vnitřní sekrecí - snižuje počet vajec u ptáků, mění poměr pohlaví

23. Halogenované uhlovodíky Dibenzodioxiny a dibenzofurany Dibenzodioxiny a dibenzofurany • skupina 210 syntetických sloučenin • nežádoucí meziprodukt při spalování (PVC, PCB, Luxol, ale i tabák) a chemických výrobách (zpracování Al) • nejvýraznějším plošným zdrojem domácí topeniště!!!! • součást emisí z papíren, hutí, závodů na výrobu plastů, pesticidů • agrochemikálie s obsahem halogenovaných fenoxyoctových kyselin Agent Orange • herbicid, používaný za války ve Vietnamu - kontaminován dioxiny Veteráni - prokazatelně: vznik chlorakné, sarkom měkkých tkání - pravděpodobně: vznik diabetu 2 typu, myelomu a neuropatie, vznik leukémie a rozštěpu páteře u potomků veteránů

24. Příčiny úmrtí - Yusho Dibenzodioxiny a dibenozofurany • všechny CDD, CDF a PCB podobný mechanismus účinku • TEQ - toxický ekvivalent - množství čistého 2,3,7,8 TCDD, které má stejné toxické účinky jako hodnocená směs Toxikokinetika • nejlépe se vstřebávají CDD a CDF se čtyřmi Cl • akumulace v tucích a měkkých tkáních (játra) ,T1/2 = 5 - 15 let • induktory CYP 450, porucha syntézy celé řady proteinů Toxické účinky • 2,3,7,8 TCDD - velmi vysoká akutní toxicita (narozdíl od PCB) - pokusná zvířata hynou během 1- 6 týdnů - ztráta váhy, celková sešlost • expozice vysokým dávkám - chlorakné (syndrom „Yusho“) • následky subakutní a chronické expozice - zvýšené riziko vzniku rakoviny ? • možné mechanismy karcinogenního účinku • přímý genotoxický účinek • indukce enzymů - zvýšená aktivace jiných karcinogenů (kokarcinogen) • porušení mezibuněčné komunikace

25. Viktor Juščenko - 2004 Dibenzodioxiny a dibenozofurany Toxické účinky • omezená data ukazují na možnost, že dioxiny způsobují poškození jater, imunitního systému, dráždí dýchací cesty a poškozují kardiovaskulární systém Analýza CDD a CDF • nutné použit GC - HRMS (plynová chromatografie - vysokorozlišovací hmotová spektrometrie (pořizovací cena zařízení cca 20 mil Kč, cena jedné analýzy cca 20 000 Kč) • emisní limit - 0,1 ng TEQ/ m3 Velké průmyslové havárie spojené s únikem CDD a CDF • 1962 - 1970 - Vietnamská válka - Agent Orange • 1976 - Seveso (Itálie) - únik plynů z výroby pesticidů - chlorakné, na celém zasaženém území zkoumány možné teratogenní účinky - 0 • 1968 - Yusho - chlorakné, „Black baby syndrom“ • 1971 - Missoury - postřik nezpevněných cest olejem s TCDD - efekt 0

26. Nitro- a aminosloučeniny • skupina látek s podobnými účinky na lidský organizmus • při biotransformaci dochází k redukci nitroskupiny na aminoskupinu a naopak k oxidaci aminoskupiny na nitroskupinu • do organizmu snadno pronikají i přes neporušenou pokožku • charakteristickou známkou otravy je výrazná cyanóza (zmodrání) - hlavně rty (důsledek methemoglobinémie) • některé sloučeniny mají i karcinogenní účinky Nitrobenzen • akutní expozice - methemoglobinémie, při vysoké koncentraci bolesti hlavy, únava, bezvědomí, křeče, smrt v důsledku zástavy dechu • TDL0 člověk 200 mg/kg • na zvířatech zjištěno také poškození jater, ledvin, sleziny a CNS • chronická expozice vede u člověka také ke vzniku methemoglobinémie, jsou některé důkazy o hepatotoxicitě

27. Nitro- a aminosloučeniny Aminobenzen- anilin • meziprodukt při výrobě azo- a trifenylmethanových barviv • nepříjemný zásaditý zápach • do organizmu vniká plícemi, zažívacím traktem i přes neporušenou pokožku • akutní intoxikace se projevuje únavou, poruchami jater a ledvin • při chronické otravě navíc anémie (poškození červených krvinek)