Herbert Desel Andreas Schaper

1. Grundlagen der ToxikologieStudienfach Molekulare Medizin (B.Sc.) Universität GöttingenModul „Allgemeine Aspekte der Molekularen Medizin“Teilmodul „Pharmakologie“12.Dezember2008 Herbert Desel Andreas Schaper

2. Inhalte Grundlagen der Toxikologie • Definitionen. Teildisziplinen, KlinTox (Therapie, Vigilanz), Umwelttox (chronische Verg., Schwelle, stochastik, Expositions-/Risikobewertung, Reprotox, Cancerogenese, Ökotox. • Konzepte: Kinetik, Giftung, Genpolymorphismus, Enzyminduktion, Rezeptoren • Tests: Akuttox., Gentox., REACH • Spezielle Beispiele: Tabakrauch, Ethanol

3. Toxikologie - Die Wurzeln • toxicon / toxicum  Pfeilgift (chemischer Kampfstoff, Herodot: seit 3. Jt. vor Chr. bei den Skythen) Was ist ein „Gift“? • engl.: Gabe, Geschenk (!) • Substanz, die unerwünschte Wirkung (Schädigung, Funktionsstörung) im Körper hervorruft

4. Gegenstand der Toxikologie: Vergiftung (Roche Lexikon Medizin): • schädliche (toxische) Einwirkung von Stoffen auf den Organismus • zugehöriges Krankheitsbild Stoff (Noxe, Gift)  Schaden  Symptome Kausalität

5. Toxikologische Grundbegriffe 1. Welcher Schaden ist möglich? Toxizität(hazard) ! Kontakt: Exposition(exposure) chemischer Stoff (Xenobioticum) Lebewesen Mensch 2. Wie groß oder wie wahrscheinlich ist ein zu erwartender Schaden? Vergiftungs-Risiko (risk) !

6. Paracelsus (1493-1541)

7. Paracelsus 1493 - 1541 “Wenn Ihr jedes Gift richtig erklären wollet, was ist dann kein Gift? Alle Dinge sind Gift, nichts ist ohne Gift, allein die Dosis macht, dass ein Ding kein Gift ist.” Definition Gift: Chemische Substanz, die bereits nach Aufnahme in geringer Dosis unerwünschte Wirkungen hervorruft.

8. Toxikologie - Definition • Beschreibung von toxischen Wirkungen auf molekularer, zellulärer und klinischer Ebene (qualitative Toxizität als Stoffeigenschaft) • Berechnung der Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von Gesundheitsschäden bei bestimmten Expositionen (quantitative Risikobewertung)

9. Toxikologische Risikobewertung

10. Toxikologie - Wissenschaft • Pharmakologie als medizinische „Mutterwissenschaft“ (Fremdstoffwirkungen auf Organismus) • heute • Mediziner und Naturwissenschaftler • Fokus auf Nicht-Arzneimittel • Fokus auf unerwünschte Wirkungen • eigene Methodik • zunehmende gesellschaftliche Bedeutung

11. Toxikologie - Wissenschaft • wichtige Teildisziplinen: • Gewerbetoxikologie • sehr frühe Teildisziplin

12. Gewerbetoxikologie (occupational toxicology) • akute Vergiftung • Exposition gegenüber organischen Lösemitteln : unspezifische Membranwirkung • Störung der Nervenreizweiterleitungim ZNS • Kopfschmerzen, Benommenheit  Koma • chronische Vergiftung(niedrigere Dosis, dauerhaft) • Lösemittel-Exposition: Axondegeneration • Polyneuropathie, Enzephalopathie (Malerkrankheit) • Teer-Exposition (polyzyklische aromatischeKohlenwasserstoffe): Cancerogene Wirkung: Hodenkrebs bei Schornsteinfegern (Pott)

13. Beispiel Benzol • akute Wirkung • Kopfschmerzen • chronische Wirkung • Knochenmarksdepression • Anämie • Knochenmarksproliferation • Leukämien

14. ‚chimney sweep‘ Percivall Pott (1714-1788) Erkannte 1775 Zusammenhang Teerexposition und Hodenkrebs

15. Chemische Cancerogenesewichtigstes toxikologisches Forschungsgebiet • Gentoxische Wirkungen (Initiation) • DNA-Addukte durch reaktive Chemikalien (Cancerogene) • ggf. durch reaktive Metabolite (z.B. Epoxide) • DNA-Replikationsfehler: Mutation • Aktivierung von Onkogenen • ungesteuerte Zellteilung / invasives Wachstum • Epigenetische Wirkungen (Promotion) • Förderung der Zellproliferation

16. Chemische Cancerogenese • Epigenetische Wirkungen (Promotion): • z. B. Tetrachlordibenzodioxin • Schwellendosis messbar • sicherer Grenzwert ableitbar (z.B. MAK) • Gentoxische Wirkungen (Initiation): • z. B. Benzpyren • keine Schwellendosis (ein Molekül für Initiation ausreichend - prinzipiell) • kein sicherer Grenzwert ableitbar • akzeptables Risiko (politisch) festlegen

17. Toxikologie - Wissenschaft • wichtige Teildisziplinen: • Gewerbetoxikologie (z. B. Malerkrankheit, Hodenkrebs bei Schornsteinfegern) • Umwelttoxikologie • größtes Problem: Tabakrauchexposition (Nikotinsucht) • 140.000 Tote pro Jahr in Deutschland • Unterschiede in der Empfindlichkeit zwischen Bevölkerungsgruppen berücksichtigen(YOPI = Young, Old, Pregnant, Immune deficient) • „verborgene“ Vergiftungsrisiken: schwer erkennbare chronische Wirkungen bei Niedrigdosis-Exposition • z. B. endocrine disruptors • Vergiftungsängste • z. B. Amalgam-Exposition

18. Stochastische und nicht-stochastische Wirkungen

19. Ursachen für unterschiedliche Empfindlichkeiten Toxikokinetik: • Genpolymorphismus an Enzymen des Fremdstoff-Metabolismus • Induktion von Enzymen des Fremdstoff-Metabolismus (EtOH, Rauchen) Toxikodynamik: • Expression von Rezeptoren Vorerkrankungen

20. weitere wichtige Grundbegriffe Toxikokinetik • Aufnahme (Resorption), Verteilung, Umwandlung und Ausscheidung von Stoffen (Giftung = metabolische Aktivierung) Toxikodynamik • Beschreibung der Wirkungen (molekular, zellulär, organbezogen, klinisch)

21. Methanol • Toxikokinetik: • Metabolisierung zu Formaldehyd*, Ameisensäure** und weiter zu Kohlendioxid / Wasser Methanol Formaldehyd Ameisensäure Kohlendioxid Rausch reaktive Verb. Azidose, ungiftig (kurzlebig) Erblindung

22. Toxikologie - Wissenschaft • wichtige Teildisziplinen: • Gewerbetoxikologie (Hodenkrebs bei Schornsteinfegern) • Umwelttoxikologie (YOPI = Young, Old, Pregnant, Immunedeficient) • Immuntoxikologie / Allergologie • meist fehlgeleitete Aktivierung des Immunsystems (z. B. Degranulation von Mastzellen mit Histaminausschüttung auf inadäquaten Reiz) • Hautveränderungen, Heuschnupfen, Asthma, anaphylaktischer Kreislauf-Schock • Voraussetzung: Sensibilisierung (Fehlprägung durch Erstkontakt) • Individuelle Disposition (30 % d. Bevölkerung!)

23. Toxikologie - Wissenschaft • wichtige Teildisziplinen: • Gewerbetoxikologie (Hodenkrebs bei Schornsteinfegern) • Umwelttoxikologie (YOPI = Young, Old, Pregnant, Immunedeficient) • Immuntoxikologie / Allergologie • Ökotoxikologie • Fokus auf andere Lebewesen (Nicht-Säugetiere) • Persistenz von Stoffen in der Umwelt: • POP = Persistent Organic Pollutants (dirty dozen)

24. aus: X. Reichl: Taschenatlas der Toxikologie Ökologische Bedeutung von Chlorkohlenwasserstoffen

25. Persistente Organische Schadstoffe (POPs „the dirty dozen“)WHO: world's most dangerous chemicals 9 Insektizide: • ALDRIN,CHLORDANE, DDT,DIELDRIN, ENDRIN, HEPTACHLOR,HEXACHLORBENZOL (HCB), MIREX,TOXAPHENE Wärmeaustauscher-Flüssigkeit, Isoliermassen • POLYCHLORIERTE BIPHENYLE (PCBs) 2 Produkte unvollständiger Verbrennung chlorhaltiger Produkte: • hochchlorierte Dibenzo-DIOXINE (z. B. TCDD) und -FURANE Neuere persistente Stoffgruppen: • bromierte Diphenylether (Flammschutzmittel) • perfluorierte Tenside (Textil-/Papierausrüstung) • polyzyklische Moschusersatzstoffe (Duftstoffe)

26. Toxikologie - Wissenschaft • wichtige Teildisziplinen: • Gewerbetoxikologie (Hodenkrebs bei Schornsteinfegern) • Umwelttoxikologie (YOPI = Young, Old, Pregnant, Immunedeficient) • Immuntoxikologie / Allergologie • Ökotoxikologie • Klinische Toxikologie • Erkennung und Behandlung von Vergiftungen • Ethanol, Arzneimittel • chemische Produkte, Pestizide • Pflanzen, Tiere

27. Klinische Toxikologie • Es gibt keine toxikologischen Kliniken oder Stationen • es gibt viele verschiedene Vergiftungen • Giftinformationszentren helfen bei der Bewertung • Toxikologische Laboratorien helfen bei der Diagnostik

28. Toxikologie - Wissenschaft • wichtige Teildisziplinen: • Gewerbetoxikologie (Hodenkrebs bei Schornsteinfegern) • Umwelttoxikologie (YOPI = Young, Old, Pregnant, Immunedeficient) • Immuntoxikologie / Allergologie • Ökotoxikologie • Klinische Toxikologie • Reproduktionstoxikologie • Untersuchung von Wirkungen auf sich entwickelndes menschliches Leben • Fruchtbarkeit, Teratogenität, Fetotoxizität, Entwicklungsstörungen nach Geburt

29. „Reprotox“ • Fruchtbarkeit: Ethylenglycolether • Teratogenität: Thalidomid (Contergan) • Fetotoxität: Ethanol • Postnatale Entwicklungsstörungen: Blei

30. Alkohol-Embryo-pathiefetales Alkohol-syndrom

31. Bedeutung der Toxikologie Toxikologische Untersuchungen sind vorgeschrieben vor der Vermarktung von • Arzneimitteln, Tierarzneimittel • Nahrungsmittelzusätzen • Pflanzenschutzmittel, Bioziden • Kosmetika • Chemikalien (bisher v. a. „Neustoffe“)

32. wichtige toxikologische Untersuchungsmethoden • akut-toxische Wirkung: „LD50“ • Chronisch-toxische Wirkung: „NOAEL“ • no observed adverse effect level • Cancerogenität • Mutagenität • Reproduktionstoxikologische Wirkungen • Hautverträglichkeit • Sensibilisierungspotential • Toxikokinetik • Abbaubarkeit (Ökotoxikologie)

33. Vergiftungen - heute • ... viele Expositionen gegenüber ca. 30.000 - 100.000 synthetischen Stoffen in 1 Million Zubereitungen • Daten zur Toxizität nur zu wenigen Stoffen • Tierversuchsdaten sind zur Risikobewertung von großer Bedeutung • Ersatzmethoden werden zunehmend wichtiger • Tierversuchsdaten sind nur bedingt für Beurteilung bei Humanexpositionsfällen geeignet

34. Vergiftungsrisiken heute (Todesfälle pro Jahr in Deutschland, gerundete Zahlen) • 140.000: Tabakrauch (Lungenkrebs, Herzinfarkt u.a.) • 55.000: Arzneimittel-Therapie, Komplikationen • 40.000: chronischer Alkoholkonsum • 8.000: Dieselruß (Lungenkrebs, koronare Herzkr.) • 4.000: Ozon (Atemwege, Herz-Kreislauf) • 2.000: Östrogen-Ersatztherapie (Brustkrebs) • 1.500: Asbest (Brustfellkrebs u.a.) • 1.400: illegaler Drogenkonsum • ca. 500: Brandgase (Lungenödem, zentrales Atemversagen) • ca. 100: Chemikalien, Pestizide, Kosmetika

35. 2007: Modernised EU Legislation on Chemicals REACH (Registration, Evaluation and Authorisation of CHemicals): enterprises that manufacture or import more than one tonne of a chemical substance per year would be required to register it in a central database. • Generierung von Toxizitätsdaten für alle vermarktete Stoffe • NEU: auch sog. Altstoffe • Konzentration auf CMR, Persistenz • größere Bedeutung der Exposition für Umfang der Untersuchungen • Aufwertung der Human-Erfahrungen • Paradigmenwechsel: Verantwortung bei der Industrie • Aufbruchstimmung, großer Kraftakt in den nächsten Jahren • viele ToxikologInnen werden gebraucht

36. Toxikologische Ausbildung in Deutschland • Zur Zeit kein Primärstudium (Dipl., B.Sc.) • Masterstudiengänge in Potsdam, Kaiserslautern • Grundkenntnisse in Studium der Naturwissenschaften, Medizin, Pharmazie • Weiterbildungen: • lokale Graduiertenkollegs • Fachtoxikologe/in („Eurotoxikologe/in“) DGPT • Forensische/r Toxikologe/in GTFCh • Klinische/r Toxikologe/in GTFCh • Fachapotheker für Toxikologie • Fach(tier)arzt/ärztIn für Toxikologie

37. Arbeitsgebiete für ToxikologInnen • Experimentelle Toxikologie • Mechanismen • neue Stoffe • Klinische Toxikologie • Diagnose und Therapie von Vergiftungen • Regulatorische Toxikologie • Risikobewertung • Grenzwerte ableiten

38. Wichtige Begriffe • Exposition • Risiko / Risiken • Dosis • gentoxische W. • Grenzwert • stochastische W. • Allergie • Persistenz • Untersuchungmethoden • REACH

39. VeranstaltungshinweiseWS 2008/2009 „Toxikologie für Chemiker“ • dienstags 14:00 - 15:30 Uhr • PC-Hörsaal, Tammannstr. 6 • umfassendere Darstellung, spezielle Toxikologie „Klinische Toxikologie“ • mittwochs 16:00-17:30 Uhr im • Giftinformationszentrum-Nord (Klinikum) • Vorstellung akuter Vergiftungen (Toxikologie, Diagnostik, Therapie)