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Infections fongiques invasives en 2010

Infections fongiques invasives en 2010. Généralités Prophylaxie Probabiliste/Empirique Prémptif/Curatif. 5/11/09. Dr S. Alfandari Infectiologue Consultant, Service des Maladies du sang, CHRU Lille Médecin Référent en antibiothérapie et Hygiéniste, CH Tourcoing. Populations à risque.

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Infections fongiques invasives en 2010

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  1. Infections fongiques invasives en 2010 Généralités Prophylaxie Probabiliste/Empirique Prémptif/Curatif 5/11/09 Dr S. Alfandari Infectiologue Consultant, Service des Maladies du sang, CHRU Lille Médecin Référent en antibiothérapie et Hygiéniste, CH Tourcoing

  2. Populations à risque • Critères d’hôtes EORTC/MSG 2008 • Neutropénie < 500/mm3 pendant + de 10j • Allogreffes de CSH • Corticoïdes > 0.3 mg/kg/j pendant + de 3 sem • Autres immunosuppresseurs cellulaires T dans les 90 j avant (ciclo, anti TNF, Ac monoclonal Campath) • Déficit immunitaire constitutionnel De Pauw, et al., CID 2008

  3. Facteurs de risque d’aspergillose • Neutropénie profonde et prolongée • Corticothérapie • CMV • Environnement • Allogreffe de CSH / maladie du greffon • Types de greffe : conditionnement • Allogreffe conventionnelle • Allogreffe à conditionnement réduit • Sources cellulaires • Moelle osseuse • Cellules souches périphériques • Sang placentaire • Transplantés d’organes solides

  4. Facteurs de risque de candidoses invasives • KT veineux central +/- alimentation parentérale • Antibiothérapie à large spectre • Mucite • Longue durée de la neutropénie • En hématologie • Colonisation à Candida sp. (> 10 colonies et > 2sites) • Patients allogreffés • Bactériémie, infection à CMV, technique de greffe, utilisation d’antiviraux à large spectre • Transplantation hépatique • Technique chirurgicale (cholédoco-jéjunostomie), ré-intervention, infection à CMV • Patients VIH • Taux de CD4

  5. Risque fongique & littérature: • Estimation du risque très variable • 2 à 40% • Etudes souvent inhomogènes • Tumeurs solides, LNH, MM, LLC, LAM, LAL, SMD, GCSH • Traitements hétérogènes à comparateurs variables • Abstention • Placebo • Topique • Molécule systémique

  6. 1988 - 2004 Hémato - CHU Dijon 2592 épisodes d’aplasies (1766 pts) - 301 infections fongiques systémiques (17% des pts) - 33 pneumocystoses Allo BMT AutoBMT Chimio 37 4 (11%) 9 (25%) 2 (5%) 808 9 (1%) 15 (2%) 9 (1%) 1758 155 (9%) 109 (6%) 21 (1%) Aspergilloses Candidémies Pneumocystose Diaposive: D Caillot

  7. Candidémies au CHU de Lille • 1993-2003: 430 candidémies (~0,04% des admissions) • 0,1% des hémocultures (vs 11% pour les bactériémies) • Origine: • Réanimation (36%) • Chirurgie (20%) • Oncologie (13%) • HGE (6%) • Hématologie (6%) soit 26 = 2 à 3 / an • Pédiatrie (5%) • Espèces • Ensemble CHRU Onco-hémato • C. albicans: 61% 32% • C. glabrata: 15% 16% • C. tropicalis: 9% 24% • C. krusei <4% 12% Sendid et al. BMC ID 2006

  8. IFI aux MdS 12 10 8 Aspergilloses 6 Candidémies 4 2 0 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009

  9. Evolution des IFI Chamilos et al, Haematologica 2006

  10. Fusarium sp Zygomycètes Scedosporium sp Moisissures (hors Aspergillus) après alloBMT 1985-1999 API Marr CID 02;34:909-17 Lille: Zygomycoses 2 en 2005 1 en 2009 Fusarium 1 en 2001

  11. Gravité des IFI: • Forte létalité des aspergilloses: Lin CID 2001 • Revue de 50 études 941 patients • Mortalité globale = 58% • Mais publi entre 1995 et 1999 • Séries depuis nouveaux antifongiques • Etudes randomisées • Vori: Herbrecht NEJM 2002: 29% • Amb-L: Cornely CID 2007: 28% • Séries de patients • Caillot JCO 2001: 19%

  12. Mortalité à 3 mois de l’aspergillose: Toutes population ID (n=289) Hématologie (n= 172) P=0.0001 P=0.01 P=0.06 Ampho B (1956) Itraco (92) AmB-L(97) Candines Triazoles (> 2000) Nivoix CID 2008;47:1176–1184 Données D Caillot

  13. Ag circulant Galactomannane (GM) β1-3-D Glucane (BG) • ELISA: Platelia Ag® ++/ Pastorex® Fungitell ® (Wako, CapeCOD…) • AI (Aspergillus, Penicillium) MI panfongique (Candida, P. jiroveci, Fusarium SAUF Cryptococcus et zygomycètes,Odabasi 2004, Persat 2008, Wheat L 2009 ) • Seuil sérique variable 60-80 pg/ml • Dans le sérum: 0.5 ng/ml 2-3 fois/semaine (Oncohématologie) 1 fois/semaine (greffe) • Sensibilité de 78-93% ; Spécificité 77-92% au seuil de 80 pg/ml BG>>M et BG>GM ; Pas/Peu réactions croisées avec ATB (Pickering 2005; Persat 2008) • 1 GM+ dans sérum ou LBA  1 BG + dans le sérum • = Critère mycologique d’AI (De Pauw 2008) Diapo L Delhaes

  14. Galactomannane (GM) β1-3-D Glucane (BG) • Faux + : GM alimentaire, ATB fabriquées à base de Pénicillium (PIP, TAZ, AMCL = Pénicilline semi-synthétique Znadijk 2008) • Faux - : rapporté, spécifique de souche, sous ATF • GM = famille de molécules d’expression variable +++ (Morelle 2005) • Faux + : BG d’origine environnementale (cellulose)  Hémodialyse, Chirurgie, Ig+++ (Hope 2005; Marty 2008, Persat 2008), infections bactériennes (Pickering 2005) • Faux - : rapporté sous échinocandine (Persat, 2008), certaines espèces de candida (Ostrosky-Zeichner 2005) • Place du test :1 GM>0.5 ng/ml (sérum + LBA)1 BG + (sérum)= Critère mycologiqued’AI probable • Place dans autre prélèvement (LCR) ?  Incidence des faux + ? • Coût++ (± 4€ / test) <<<< Coût++++ (± 7€ / test) Diapo L Delhaes

  15. Diagnostic des candidémies • Galacto-mannane • Antigène: sensibilité: 53% (24/45) • Anticorps: 44% • 2 tests combinés: 69%. • Mais si limitation à ceux prélevés avant la première hémoculture positive: • 18/45 positifs, soit “sensibilité” = 40%. Yera et al. EJCMID 2001

  16. Diagnostic des candidémies • b-D-Glucan • Candidémies (non neutropénique): • Sens: 97% - spec: 93% • Toutes IFI (neutropénique) • VPN: 100% Odabasi et al. CID 2004

  17. Antifongiques systémiques: • Polyènes • Amphotéricine B déoxycholate (fungizone) • Ambisome • Pyrimidiques • 5FC • Echinocandines • Caspofungine • Micafungine • Anidulafungine • Azolés • Fluconazole • Itraconazole • Voriconazole • Posaconazole

  18. Spectre antifongique

  19. Traitement des IFI Basé sur: - Grands essais - Recos internationales (IDSA / ECIL) - Ecologie locale

  20. Principe de la prophylaxie • Donner un traitement • A un patient non infecté • Pour qu’il ne développe pas une infection • Nécessite de déterminer • Fréquence de l’évènement • Gravité de l’évènement • Difficulté de traitement de la pathologie • Efficacité de la prophylaxie • Effets adverses de la prophylaxie McQuay Ann Intern Med 1997;126:712-720

  21. Objectifs de la prophylaxie • Objectifs prophylaxie primaire • Diminution TT probabilistes (baisse globale consommation AF) • Diminution IFI prouvées et probables • Amélioration survie sans IFI • Amélioration survie globale • Objectifs prophylaxie secondaire • Poursuite calendrier chimio • Réalisation greffe malgré API • Diminution risque API en post greffe

  22. Conditionnement Prise de greffe Induction -> consolidations Greffe GVH chronique / CTCD+ID 500 PNN Des périodes à risque différent

  23. Meta analyse prophylaxie: Diminution mortalité IFI Robenshtok JCO 2007;25:5471-5489

  24. Mais, quelles études ? • Méta-analyse 64 essais randomisés • 44 avec données de mortalité • 13 Fluconazole (RR: 0,49) • 3 Itraconazole cp (RR: 1) • 4 itra sol (RR: 0,44) • 2 Fungizone iv (RR: 0,26) • 3 Ambisome (RR: 0,29) • 3 Ketoconazole vs pcb (RR: 6.3) • 5 Kétoconazole vs topiques (RR 0.71) • 6 Nouveaux AF • 12 depuis 2004 (tt curatifs efficaces) dont • 5 Fluco = itra ou mica • 2 Itra = caspo ou vori • 1 fluco = abstention ou placebo • 2 vori ou LAMB > abstention ou placebo • 2 Posa > Fluco/itra Robenshtok JCO 2007;25:5471-5489

  25. Posaconazole et prophylaxie: Induction de LAM et SMD Randomisée – non aveugle Evaluation à J100 Posaco (200 x3) 304 2% 1% 2% 16% Fluco ou Itra 298 8% 7% 5% 22% P - 0.0009 0.0001 0.012 0,048 Patients Prouvée/probable IFI Aspergillose invasive Décès « fongiques » Décès toutes causes Médiane de traitement/posaco: 23 j Fréquence des effets indésirables comparable CornelyNEJM 2007; 356: 348-59

  26. Prophylaxie LAM et SMD: Analyse critique • Pas de données sur traitement d’air/environnement • Pas en aveugle pour les investigateurs • Sélection de patients pouvant prendre une drogue PO • Létalité plus élevée qu’attendue • 5% dans le groupe contrôle (16/25 IFI, soit 64%) • < 1% et < 20% respectivement au CHRU dans cette population • Pas de données sur suivi TDM/tt curatif sur breakthrough • Risque/efficacité relatif induction/conso pas précisé CornelyNEJM 2007; 356: 348-59

  27. Prophylaxie: Allogreffe et GVH Evaluation à J112 post tt Posaco (200 x3) 301 5.3% 2.3% 1% 25% Fluco 299 9% 7% 4% 28% P - 0.07 0.006 0.046 NS Patients Prouvée/probable IFI Aspergillose invasive Décès « fongiques » Décès toutes causes 85% ≥ J30 post transplant: Principalement post aplasie Médiane de traitement/posaco: 111 j Fréquence des effets indésirables comparable Ullmann NEJM 2007, 356 : 335-347.

  28. Effets adverses des prophylaxies • Effets secondaires « classiques » • Acceptables • Fausse efficacité • Malabsorption • Nécessité dosages sériques • Retard au diagnostic/traitement des breakthrough • Résistance • Résistance de souches initialement sensibles • Sélection d’espèces résistantes

  29. Résistance aux azolés Snelders PLoS Med 2008;5:e219. • Pays Bas • Itra-R apparue en 1999 • de 1,7 à 6%/an • Royaume uni • 519 isolats • 5% itra-R en • 65% vori-R • 74% posa-R Howard EID 2009;15:1068-76.

  30. Triazolés et dosages sériques Andes AAC 2009;53:24-34. • Voriconazole • Variabilité inter-patient de la pharmacocinétique • Polymorphisme gene codant pour l’enzyme métabolisant le vori • Sous dosage de la poso fixe PO pour les patients > 50Kg • Absorption digestive variable pour le posa • Explication d’échecs • Modification d’attitude si fièvre sous prophylaxie • Corrélation taux sérique et échec/toxicité • Vorico: Objectif: 1 à 5,5 mg/l la 1ère semaine Pascual et al. CID 2008; 46:201–11

  31. Triazolés et dosages sériques • Posaco • Absorption diminuée si GVHD, diarrhée, mucite • Objectif: > 07 mg/l Krishna Pharmacotherapy 2007;27:1627-36 Walsh CID 207;44:2-12 Source FDA GCSH LAM/SMD

  32. Recos prophylaxie Lille 2010 • Allogreffe de moelle • Conditionnement à prise de greffe: Fluco: 400 mg/j • GVH & > 1 mg/kg CTCD (4 sem post  CTCD/GVH): Posaco: 200 mg/8h • Vorico : 4 mg/kg/12h PO/IV si taux bas/echec/effet 2nd posa • LAM/SMD • Induction au stérile: pas de prophylaxie (hors protocole) • Induction hors stérile ou rechute/rattrapage: Posaco: 200 mg/8h • o Vorico : 4 mg/kg/12h PO/IV • Tenir compte des prophylaxies pour les • Décisions de TT probabiliste : pas systématique si taux efficace • Choix de la molécule en TT probabiliste ou curatif : pas de vorico si posaco ou vorico en prophylaxie • Prophylaxie secondaire • ATCD aspergillose:Vorico : 4 mg/kg/12h PO/IV

  33. Traitement probabiliste • Fièvre au cours des neutropénies • Fièvre microbiologiquement documentée • Documentation microbiologique • Prélèvement de bonne qualité • Fièvre cliniquement documentée • Signes cliniques/d’imagerie évoquant l’atteinte d’un site • Fièvre d’origine inconnue • Autres fièvres • i.e. • L’examen clinique n’oriente pas • L’imagerie est normale • Les prélèvements ne poussent pas

  34. Traitement probabiliste • 3 essais de bonne qualité • Ampho B (0.6 mg/kg) vs AMB-L (3 mg/kg): • 687 pts - double aveugle - Walsh, NEJM 99 • Vorico (8 mg/kg) vs AMB-L (3 mg/kg): • 837 pts - ouvert - Walsh, NEJM 02 • Caspo (70/50mg) vs AMB-L (3 mg/kg): • 1095 pts - double aveugle - Walsh, NEJM 04 • Score composite • Survie 7 jours après début AF • Apyrexie obtenue • Pas d’arrêt de TT pour toxicité ou inefficacité • TT efficace d’une mycose documentée à l’initiation du TT • Pas d’émergence d’une mycose documentée sous TT ou dans les 7 jours suivant la fin du TT

  35. Score composite peu clair ? ?

  36. Recos probabiliste Lille 2010 • Critère de mise en route • Fièvre à 72h d’ATB large spectre & 7 jours < 500 PNN/mm3 OU • Fièvre débutant après 10 jours e < 500 PNN/mm3 OU • Antigénémie >0,7 • Traitement • Choix prioritaire : Ambisome 3mg/kg/j • Autre choix : Caspo (Cancidas®) 70mg J1 puis 50mg/j (ou 70mg/j si >80 kg) • Si impossible: vorico (Vfend®) IV : 6 mg/kg/12h à J1 puis 4 mg/kg/12h • PAS DE BITHERAPIE • Critères d’arret • Patient apyrétique ou autre cause d’hyperthermie (bactériémie…) ET • Scanner thoracique en coupes fines n’étant pas en faveur d’une AI ET • Après concertation avec un expert • o (également scanner cérébral ou sinusien normal si il y avait des signes d’appel clinique)

  37. Traitement préemptif et documenté • Préemptif • Imagerie évocatrice mais pas de documentation mycologique • Aspergilloses « possibles » • Documenté • Imagerie évocatrice et documentation mycologique • Aspergilloses « probables »: Ag • Aspergilloses « prouvées »: histologie

  38. Les traitements préemptifs…. • Préemptif CMV: • Pas d’infection • et • AgPP65/PCR + • Préemptif fongique: • Infection foyer clinique/TDM • et • Mycologie - • Prophylaxie: • Pas d’infection • et • Pas de Microbiologie • Probabiliste: • Neutropénie fébrile • +/- critère mycologique « faible » • Documenté: • Infection clinique • et • Microbiologie +

  39. Aspergillose invasiveSurvie à la 12e semaine p=0,002 Herbrecht R. N Engl J Med 2002.

  40. Voriconazole : Etude randomisée Herbrecht et al. New Eng J Med; 2002; 6: 408-15 Taux de succès global à la 12e semaine (MITT) IC95 [10,4 % - 32,9 %]

  41. Etude Ambiload Ambisome (3 vs 10) mg/kg/j 14 j puis Ambi 3 Ambi 3 (n = 107) Ambi 10 (n = 94) Hémopathies Allogreffe Neutropénie Pneumonie Aspergilloses Réponse fin TT Survie à 12 semaines 93% 16% 71 - 91% 92% 96% 50% 72% 93% 19% 76 - 89% 89% 97% 46% 59% Cornely et al. Clin Infect Dis. 2007; 44: 1289-971

  42. Caillot et al. Cancer 2007 • Essai « combistrat » • Prospectif randomisé ouvert • 30 patients hémato + API prouvées/probables • 1ère ligne • Ambisome 3 + Caspo vs Ambisome 10 • Durée TT = 18 et 17 jours • Relais par Vorico le + souvent

  43. Caillot et al. Cancer 2007 100% Survie S12 (NS) 80% L-AmB+C L-AmB 67% Réponse S12 (p=0.028) 27% 0% 20% 40% 60% 80% 100% 120%

  44. Essai NCT00531479 • Essai randomisé contrôlé double aveugle • Vorico vs vorico + anidulafungine • Hémopathie maligne ou greffe de moelle • 1ère ligne • Prouvées probables ou possibles • Critère principal: mortalité toutes causes à S6 des API prouvées ou probables. • 159 centres: 12 en France dont 4 ouverts • Début mai 2008 • Fin estimée: décembre 2010

  45. Recos documenté Lille 2010 • Première ligne • Voriconazole (Vfend®) IV : 6 mg/kg/12h à J1 puis 4 mg/kg/12h • Ambisome 3 mg/kg/j, en particulier si patient sous prophylaxie azolés • Si impossible: caspo (Cancidas ®) voire posaconazole 200 mg/6h • Associations • Aspergillose pulmonaire invasive : • lésions multiples et de grande taille ET/OU extensives à J8 de TT

  46. Recos documenté Lille 2010 • Autres éléments du traitement • Dosages vorico et posaco SYSTEMATIQUES à J5-7 • Avis chirurgical • Lésions proches axe vasculaire, endocarde, hémoptysies, 1 lésion prégreffe • Réduction de l’immunosuppression:  CTCD • TDM fréquents /8j min • /2-3j si lésion volumineuse, proche axe vasculaire et remontée PNN • Autres localisations : (cérébrales, osseuses, endocarditiques) : • Demander un avis spécialisé • Durée • régression/calcification des anomalies TDM, correction de l’anomalie immuno.

  47. Echec Bithérapie +/- Chirurgie Réponse TT > 3 mois Scanners de contrôle API: Stratégie diagnostique si aplasie profonde (PNN < 100 & > 10-15 j) ou allogreffe CSH Surveiller antigénémie aspergillaire 2 à 3 x / semaine Fièvre après 10 jours d’aplasie ou Ag > seuil Ambi ou caspo + Scan tho Halo ou nodules Non informatif API possible EF persistant (3 à 5 j après) LBA (Direct/Culture/Ag) Ag sg 1/j BDGlucane Monothérapie (Vori ou Ambi) API probable Biopsie API certaine Adapté de D Caillot

  48. Candidémies Lille 2010 • Avant identification de la souche • Choix prioritaires : • Caspo (Cancidas ®) : 70 mg J1 puis 50mg/j (ou 70 mg/j si > 80 kg) • Ambisome® 3 mg/kg/j • Adaptation selon l’identification de la souche • C.albicans Fluco (Triflucan®) 12 mg/kg/j J1 puis 6 mg/kg/j • C.glabrata: Caspo ou Ambisome • C.parapsilosis: Fluco ou Ambisome • C. krusei: Caspo ou Ambisome ou Vorico (Vfend®) IV : 6 mg/kg/12h à J1 puis 4 mg/kg/12h

  49. Candidoses hépato-spléniques • Clinique • Fièvre inexpliquée chez le neutropénique avec leucémie aiguë + bilans normaux • Rémission et remontée des neutrophiles • Persistance fièvre + anorexie + amaigrissement • Douleur hypocondre droit • Hépato ou splénomégalie (~ 50 %) • Parfois prédominance de l'atteinte splénique • Elévation des phosphatases alcalines

  50. Candidoses hépato-spléniques • Lésions apparaissant en sortie d’aplasie, • CHS prouvée: Histologie ou culture hépatique ou splénique positive. • CHS probable: • Petites lésion arrondies à renforcement périphérique dans foie ou rate après une candidémie dans les 2 semaines précédentes ET • Un critère mycologique (par exemple : B-d glucane) • CHS possible : • Petites lésions arrondies à renforcement périphérique dans foie ou rate • Traitement • Corticoides : 0,6 mg/kg/j – 3 mois • Un (seul) antifongique Legrand et al, CID 2008;46:696-702.

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