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Sociedad de Psiquiatría Biológica del Uruguay Segundo Desayuno de Trabajo de 2012

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Presentation Transcript

  1. Sociedad de Psiquiatría Biológica del UruguaySegundo Desayuno de Trabajo de 2012 .

  2. Sociedad de Psiquiatría Biológica del UruguayDesayuno de Trabajo, 14 de abril de 2012Antipsicóticos en Esquizofrenia y Trastornos del Ánimo. Controversias y perspectivasDr. Alvaro D’OttoneEl Dr. D’Ottone ha recibido honorarios y/o apoyo económico para actividades de Educación Médica Continua, de: Abbott, AstraZeneca,CELSIUS, GlaxoSmithKline, Janssen, Gramón-Bagó, Pfizer y Servier .

  3. Trastornos del espectro esquizofrénico: Propuestas en análisis para el DSM 5 Mantener la definición de esquizofrenia del DSM IV No mantener la subtipificación: paranoide – catatonica –desorganizada- indiferenciada – residual Crear el especificador: “Catatonía” Será considerada del mismo modo en los diferentes trastorno que pueden presentarla: Esquizofrenia Trastornos mayores del ánimo Catatonía de causa médica general Crear la categoría: “Sindrome de síntomas psicóticos atenuados” Incluir el Trastorno Esquizotípico Sin mayores cambios en Psicosis Breve, Esquizofreniforme, Esquizoafectiva o Delirante

  4. Síndrome de síntomas psicóticos atenuados. Se incorporará al Manual Principal o al Apéndice para Investigación Futura Criterios diagnósticos: A) Por lo menos uno de los síntomas siguientes, en forma atenuada, con “reality testing” intacto, pero no pasible de ser pasado por alto: Delirios Alucinaciones Desorganización del discurso B) Los síntomas deben haber estado presentes por lo menos una vez por semana en el pasado mes C) Los síntomas tienen que haber comenzado o empeorado significativamente en el pasado año D) Los síntomas llevan al paciente o sus padres o cuidadores a buscar ayuda E) Los síntomas no son mejor explicados por otro diagnóstico, incluyendo uso de sustancias F) Nunca se han cumplido los criterios para ningún otro trastorno psicótico

  5. Fundamentos para incluir el “Síndrome de síntomas psicóticos atenuados” en el DSM 5 Las personas que lo presentan están enfermas: Tienen síntomas Que menoscaban su funcionamiento y/o les producen sufrimiento Y buscan ayuda profesional La tasa de conversión a esquizofrenia es mayor en: Personas que buscan asistencia por sus síntomas psicóticos atenuados (la prevalencia de estos en la población general es alta) Personas con grado significativo de deterioro funcional

  6. Diferenciación del síndrome atenuado con otros trastornos Trastornos Profundos del Desarrollo Trastornos atencionales (Cuidado: déficits atencionales, de la memoria verbal, o ejecutivos en jóvenes con riesgo genético, son altamente predictivos de pasaje a esquizofrenia) Estrés postraumático (frecuentes alucinaciones) Trastornos afectivos (frecuente parte del síndrome prodrómico) Esquizotipia (los esquizotípicos tienen más síntomas anímicos y disomnia, y menos suspicacia y bizarrería) Síndrome prodrómico del T. Borderline (son muy semejantes) “A menudo, la mejor postura es advertir a la familia que la evolución hacia esquizofrenia, trastorno afectivo o trastorno de personalidad, puede demorar años en consolidarse” White,Anjum, Shulz, “The Schizophrenia Prodrome” AJP March 2006

  7. Intervenciones La educación del público en la detección de indicadores precoces de riesgo es una vía importante para la prevención universal Tratamiento en etapas prodrómicas: Son muy escasos los ensayos clínicos de fármacos, controlados contra placebo; se dispone de estudios naturalísticos Dificultades éticas y de factibilidad

  8. Estudio PRIME (norteamericano) sobre intervención con olanzapina 60 pacientes “prodrómicos” randomizados a olanzapina (5 a 15 mg diarios) o placebo, durante 1 año Al cabo del año, la tasa de conversión a esquizofrenia fue de 17 % en el grupo tratado, vs. 40 % en el no tratado En el segundo año, el resto de los pacientes no recibió tratamiento. Las tasas de conversión fueron similares para los que venían de ambos grupos McGlashan et al, AJP, 2006

  9. Estudio australiano sobre intervención precoz • Población: 59 pacientes con síndrome prodrómico • Divididos (random) en dos grupos: • A) Intervenciones según necesidad (n = 28) • B) Intervenciones sistemáticas preventivas (1,3 mg de risperidona + TCC) (n = 31; 14 con cumplimiento total) • Desarrollaron psicosis en los primeros 6 meses: 10 en 28 del grupo A; 3 en 31 del grupo B • En los 6 meses siguientes todos fueron seguidos según criterio A; solamente en el subgrupo “cumplimiento total” del grupo B, no hubo personas que desarrollaran psicosis • Mc Gorry et al, Arch Gen Psychiatry 2002

  10. Estudio australiano: seguimiento prolongado • De los 59 pacientes, 41 aceptaron el seguimiento (promedio, tres años y medio). • No hubo diferencias entre los dos grupos iniciales en cuanto a tasa de conversión, tipo de síntomas o nivel de funcionamiento • Entre los que convirtieron a psicosis, la tasa de hospitalizaciones fue baja. • Phillips, Mc Gorry et al, Schizophrenia Research 2007 • Actualmente está en curso un estudio con tres grupos • TCC + risperidona • TCC + placebo • Counselling + placebo • De un año de duración

  11. Ácidos grasos omega-3 en pacientes de alto riesgo • Amminger, Arch Gen Psychiatry. 2010 • Estudio doble ciego contra placebo, en una unidad de detección precoz de psicosis en Viena • Intervención de un año en 81 personas • La tasa de conversión fue de 5 % en los tratados con omega -3 versus 27 % en los tratados con placebo

  12. El tratamiento precoz no impide los cambios estructurales Hay cambios progresivos en el cerebro de los pacientes esquizofrénicos durante los primeros años posteriores al diagnóstico, a pesar del tratamiento farmacológico aplicado. Se estudiaron 73 pacientes recién diagnosticados, con resonancia magnética multiespectral de alta resolución, que se repitió unos 3 años después; se comparó los resultados con los de 23 controles Se producen reducciones en el volumen de las sustancias gris y blancas del lóbulo frontal, y aumento del volumen del LCR Estos cambios son proporcionales al grado de deterioro funcional y a la intensidad de los síntomas negativos Ho, Andreasen, et al Arch Gen Psychiatry 2003

  13. Borrador de Trastornos del Humor para DSM 5 • Sobre “Episodios”: • Remover: • Episodio mixto • “Cursando un duelo” como criterio de exclusión de Episodio Depresivo Uso previo de tratamientos antidepresivos como criterio de exclusión para Episodio Maníaco o Hipomaníaco • Agregar: Especificadores de episodios anímicos: • “Características Mixtas” • Dimensión Ansiedad • Dimensión Riesgo Suicida • Sobre “Trastornos”: • Agregar • Trastorno Disfórico Premenstrual • Mixed Anxiety Depression • Conducta Autolesiva no suicida • Trastorno de la regulación emocional con disforia • Trastorno depresivo crónico (en vez de Distimia) • Separar • Capítulo de Trastornos Bipolares • Capítulo de Trastornos Depresivos

  14. Lo “mixto” en el borrador del DSM 5 • La expresión es usada en relación a dos “mezclas”: • Depresión + Manía/Hipomanía • Depresión + Ansiedad

  15. DSM 5: Sustitución de los “Episodios Mixtos” por “Especificadores de rasgos mixtos” • Los especificadores se aplicarán a episodios completos de Manía, Hipomanía o Depresivos • Deberán estar presentes síntomas del polo opuesto: • En cantidad de 3 o más • Casi a diario • Los síntomas mixtos deben ser observables por otros y representar un cambio respecto a la conducta habitual • Si se cumplen simultáneamente los criterios completos para Manía o Hipomanía, y para Episodio Depresivo, el episodio se clasificará como Manía o Hipomanía, con rasgos mixtos • Los episodios depresivos mixtos se diagnosticarán según la historia previa como correspondientes a un Trastorno Depresivo, Trastorno Bipolar tipo 1 o Trastorno Bipolar 2

  16. DSM 5: Mixed Anxiety Depression • No se cumplen criterios completos para Episodio Depresivo ni para un Trastorno de ansiedad. • Presenta simultáneamente sintomas depresivos y de “distrés ansioso” • De depresión, debe tener: • Un total de 3 ó 4 síntomas • Uno de ellos debe ser: Humor depresivo o Anhedonia • De “distrés ansioso”, debe tener: • 2 o más síntomas, de los siguientes: • Preocupaciones irracionales • Preocupación con pensamientos displacenteros • Temor de que algo horrible puede ocurrir • Dificultad para relajarse • Tensión motora

  17. Trastorno Bipolar y Psicosis Población de 182 pacientes con TB I seguidos por 17 años: 1539 episodios La mayoría de los episodios no tienen síntomas psicóticos no congruentes (SPNC) La mayoría de los pacientes tuvieron algún episodio con SPNC. Los pacientes sin SPNC tienen una evolución más benigna y menos familiares con esquizofrenia. Marneros et al 2009

  18. Lo esquizoafectivo desde la genética

  19. Tratamiento de la Esquizofrenia • El objetivo terapéutico es restituir la calidad de vida, por curación o por control de las diferentes expresiones sintomáticas de la enfermedad: • “ Brotes” que exigen internación • Síntomas positivos (delirios, desorganizaciones de la conducta y del lenguaje) • Síntomas negativos: • Primarios (“síndrome deficitario”) • Secundarios a: Síntomas positivos • Depresión • Desocialización • Medicación • Síntomas afectivos: • Depresión, disforia, suicidalidad • * Síntomas cognitivos primarios

  20. Secuencia en el tratamiento biológico de la esquizofrenia

  21. Consenso internacional de expertos sobre dosis de antipsicóticos y sus equivalenciasAm J Psychiatry 2010 Se encuesta a 43 expertos de 18 países (Norteamérica, Europa occidental, potencias asiáticas, Israel) Participación promedio en 15 publicaciones c/u sobre unos 30 antipsicóticos Edad promedio 49; tiempo promedio en la profesión 23 años Se les pide 59 estimados de equivalencia y 191 recomendaciones de dosis : Orales (36 medicamentos); referencia Olanzapina 20 mg Inyección de acción breve (13); ref. Haloperidol 5 mg De depósito (10); ref. Olanzapina oral 20 mg/día No todos contestan sobre todos, sino sobre los que tienen experiencia En cada item hay alta concordancia.

  22. Consenso de expertos ………Dosis…………. Fármaco Equivalencia Inicio Rango Máxima ….………………...con 20 mg OLZ Aripiprazol 30 10 15–30 30 Chlorpromazina 600 100 300–600 800 Clorprothixeno 500 50 200–400 600 Clozapina 400 25 200–500 800 Haloperidol 10 3 1,5–10 20 Levomepromazina 400 50 150–400 500 Olanzapina 20 (ref) 5 10–20 30 Pimozide 8.0 2 4–6 10 Quetiapina 750 100 400–800 1000 Risperidona 6.0 2 4–6 8.5 Sulpiride 800 100 300–600 1000 Ziprasidona 160 40 120-160 200

  23. Comparaciones entre antipsicóticos • Leucht et al, Am J Psychiatry. 2009 • Metaanálisis de los estudios “head to head” entre dos antipsicóticos • 78 estudios,13,558 pacientes

  24. Tratamiento del primer episodio • Tasa de respuesta con Haloperidol, Risperidona y Olanzapina a • dosis moderada: 60 % • Crespo-Facorro et al J Clin Psychiatry. 2006 • Utilidad similar de típicos y atípicos con diferencia de efectos adversos en metaanálisis • Crossley NA Br J Psychiatry. 2010 • Utilidad de clozapina en el primer episodio : • 123 pacientes • 93 (76 %) responden al primer AA • Sólo 7 de los 30 restantes responden al segundo AA • De los 23 restantes, 13 aceptan pasar a clozapina, 10 siguen con el AA anterior • Bajo clozapina, el BPRS y la CGI descienden más de un 20 %, mientras que aumentan en el otro grupo • (Agid et al, J Clin Psychopharmacol. 2007 )

  25. Los tiempos en el tratamiento Concepto clásico: Un antipsicótico muestra su grado máximo de eficacia esperable a las 6 semanas de uso a dosis máxima Concepto actual: Un antipsicótico que va a resultar útil ya lo demuestra en los primeros 7 días.

  26. Predictores precoces de respuesta y no respuesta Ruberg 2011 Metaanálisis de 6 estudios con 1500 pacientes en total Compara respuesta o no respuesta inicial (a las 2 semanas de tratamiento farmacológico), con la respuesta a 8 semanas Respuesta inicial: mejoría de 2 puntos en al menos 2 items “positivos” de la PANSS Respuesta a 8 semanas: caída de más de 30 % en el PANSS global Alto valor predictivo positivo (PPV) y valor predictivo negativo (NPV) de la respuesta / no respuesta inicial -------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Shennach-Wolf, Psychiatr Res. 2011 Mejoría temprana (mejoría mayor a un 30 % en el puntaje PANSS en las primeras dos semanas de tratamiento) predice buena chance de remisión al alta de internación L a mejoría temprana parece independiente del tipo y dosis de antipsicóticos usados

  27. Hallazgos

  28. EL PROBLEMA DE LAS RECAIDAS

  29. Recaídas en “ las mejores familias” • Estudio multicéntrico alemán, con 200 pacientes seguidos por un año desde el egreso deinternación • 52 % recayeron (empeoraron o fueron rehospitalizados) • Factores de riesgo detectados: • Remisión incompleta al alta • Mayor severidad sintomática • No estar tomando un antipsicótico atípico • Schennach, Psychiatr Serv. 2012

  30. ¿Antipsicóticos a permanencia?Moilanen 2011 70 personas nacidas en Finlandia en 1966 Con diagnóstico de esquizofrenia previo al 2000 En 2000, 24 de ellos (una tercera parte) no estaban recibiendo medicación El grupo de no medicados tenía: Mayor porcentaje en remisión Mayor porcentaje sin pensión por incapacidad laboral Seguidos luego por 9 años La tasa de recaídas durante el seguimiento fue similar en medicados y no medicados (47 % vs 56 %)

  31. ¿Continuidad diaria, o intermitencia? Remington y Kapur, 2010 60-70 % de ocupación de receptores D2 es el umbral superior de benefico clínico Estudios de neuroimagen muestran que la ocupación no siempre es permanente, ni con formas orales ni depot. Décadas atrás se propuso períodos indefinidos de suspensión, a la espera de señales de recaída. Resultó ilusorio En animales, pulsos intensos y discontinuos producen: menos movimientos análogos a diskinesia, menos suprasensibilización a dopamina, menos pérdida de la respuesta aversiva condicionada, en comparación con dosificación continua – y con dosis total menor

  32. Debate: Al pasar del tratamiento inicial al de mantenimiento, se constata: Necesidad de mayores dosis Menor tasa de respuesta ¿no adherencia? Puede ser, pero 25 % de los medicados con depot recaen ¿avance del proceso fisiopatológico? ¿suprasensibilización D2? Los autores proponen considerar en algunos pacientes interrupciones prefijadas y finitas (p.ej.: administración cada 48 ó 72 horas)

  33. ¿La vida media del antipsicótico influye en su eficacia?Broder, 2011 Evaluación retrospectiva de 3 años Se determina número de visitas a emergencia + reinternaciones, en pacientes con Esq. tratados con AP de vidas medias (en horas): Prolongada (1479 pacientes): Risperidona: 20 hs. Olanzapina : 30 hs Aripiprazol: 75 hs. Breve (837 pacientes): Quetiapina: 6 hs. Ziprasidona: 7 hs. La evolución fue un 25 % mejor en el primer grupo (0,74 vs. 1,06 por año y por paciente)

  34. Antipsicóticos: ¿ responsables de… • Muerte • Suicidio, depresión, abulia • Cáncer • Trastornos metabólicos • Trastornos cardiovasculares (coronarios, arritmias, miocarditis) • Disfunción sexual • Abuso del fármaco ………………………….?

  35. Mortalidad en la esquizofrenia • Según la WHO, en la población general, los seis mayores factores de riesgo de muerte modificables son, por su orden: • Hipertensión • Fumar • Glicemia aumentada (Se ha detectado que la buena aptitud (fitness) cardiorrespiratoria es más importante que fumar, hipertensión o diabetes, en los varones) • Sedentarismo • Obesidad ( pero cierto nivel de sobrepeso parece descender la tasa de mortalidad general y por suicidio - Wildgust J Psychopharmacol. 2010 ) 6. Hipercolesterolemia • Se desconoce cómo inciden estos factores en la ENORME reducción de la expectativa de vida de los pacientes

  36. Mortalidad, esquizofrenia, y antipsicóticos • Los pacientes con esquizofrenia tienen una expectativa de vida 15 a 25 años menor que la población general • La diferencia creció desde los años 70 del siglo XX y tuvo un pico en los 90 ¿ la introducción de los AA tendría implicación causal? • Suicidio, enfermedad cardiovascular y cáncer son los factores diferenciales. • Entre los esquizofrénicos de una región de Suecia, el residir en la ciudad aumenta el riesgo de muerte. (Fors, Nord J Psychiatry. 2007 )

  37. Enfermedades con frecuencia aumentada en las personas con esquizofrenia

  38. Mortalidad en los estudios clínicos a corto plazo con antipsicóticos atípicos • Khan, J Clin Psychiatry. 2007 • Metaanálisis con 17000 pacientes adultos no ancianos, en estudios a corto plazo de 4 antipsicóticos en ensayo, contra 2 de control y placebo: • Quetiapina • Risperidona • Olanzapina • Ziprasidona • Haloperidol • Cloropromazina • La tasa de muerte fue menor en los pacientes bajo antipsicótico que entre los que recibieron placebo • Isaac, Eur Neuropsychopharm 2010 • Sólo AA, incluyendo Quetiapina XR y Risperidona de depósito, contra placebo • Similares resultados que Khan

  39. El tratamiento con antipsicóticos atípicos y la sobrevida de los pacientes • Estudio finlandés (Tiihonen, Lancet, 2009) • Pregunta ¿Los AA acortan la vida de los pacientes? • Comparan mortalidad en esquizofrénicos durante 11 años (96-06) en 67000 pacientes tratados con: • AA (risperidona, quetiapina y clozapina) • Neuroléptico (haloperidol, perfenazina) • No tratados • En ese período el uso de AA pasó de 16 a 64 % • La diferencia de esperanza de vida con la población general se redujo de 25 a 22,5 años • El riesgo de muerte es menor en tratados que en no tratados (ratio 0,84) y se reduce cuanto más prolongado es el tratamiento • El riesgo de mortalidad respecto a perfenazina varía entre 0,74 y 1,41 entre los diferentes AA • El riesgo CV es similar entre NL y AA • Hay comentarios críticos respecto de la metodología del estudio finlandés (De Hert, Schizophr Res. 2010 )

  40. Metaanálisis de mortalidad ligada a antipsicóticos • Se revisan 12 estudios • 3 de 5 que estudian correlacion dosis - mortalidad dan positivo • 2 de 4 que correlacionan polifarmacia con mortalidad dan positivo • No hay correlación consistente entre mortalidad en tratados con atípicos vs clásicos • (pero no hay seguimientos suficientemente prolongados con atípicos) • Algunos muestran menor mortalidad CV cuanto más intenso y moderno es el tratamiento • Weinmann Schizophr Res. 2009

  41. Cáncer en personas con esquizofrenia y sus familiaresLichtermann, Arch Gen Psychiatry 2001 • Estudio finlandés, 27000 esquizofrénicos nacidos entre 1940 y 1969; 39000 padres y 53000 hermanos. • Se compara la incidencia de cáncer con la población general • En los pacientes, el riesgo de cáncer entre 1971 y 1996 fue 17 % mayor que en la población general. • La mitad de este incremento fue por cáncer de pulmón • Es menor al esperable en relación al aumento de tabaquismo • El cáncer con más aumento del riesgo fue el de faringe • En padres y hermanos, el riesgo general de cáncer fue 10 % menor que en la población general.

  42. Esquizofrenia, Trastorno Bipolar y CáncerArch Gen Psychiatry. 2007

  43. Antipsicóticos, prolactina, vida sexual • Hiperprolactinemia; cambios en los niveles de testosterona, LH y FSH: • Anomalìas del ciclo • Disfunción sexual: • (70 % Con Risperidona, 14 Con Haloperidol; 8 Con Olanzapina; 0 % con clozapina)Montejo 2010 • Pacientes de sexo masculino bajo tratamiento con antipsicóticos atípicos: • Más de la mitad tienen hiperprolactinemia. • La mitad tienen disminución del deseo. • Un tercio tienen disfunción eréctil o eyaculatoria • No hay correlación entre el nivel de prolactina y de disfunción sexual • No hay diferencias significativas entre los distintos antipsicóticos. • Johnsen et al, Adv Urol.2011 • Disminución del volumen seminal • OSTEOPOROSIS • ¿Aumento del riesgo de cáncer mamario? • El aripiprazol (sustituyendo o agregado) revierte la hiperprolactinemia producida por risperidona.

  44. Antipsicóticos y bellezaSeeman 2011 Efectos adversos de los antipsicóticos sobre la belleza: Aumento de peso Boca seca Mal aliento Hirsutismo Acné Cambios de la voz Alteraciones motrices Alteraciones motoras faciales y corporales Incontinencia urinaria

  45. Antipsicóticos y embarazo Capacidad de atravesar la placenta: Olanzapina > haloperidol >risperidona > quetiapina Los hijos de madres bajo olanzapina tuvieron más incidencia de bajo peso al nacer y de estadía en CTI (Am J Psychiatry 2007) Los hijos de madres bajo Antipsicóticos Atípicos tuvieron mayor peso que los de madres bajo antipsicóticos típicos y que los de madres sin medicación (Br J Psychiatry 2008) Hasta el presente no hay evidencia de aumento del riesgo fetal por antipsicóticos (primera o segunda generación) pero los datos no permiten descartarlo(J Psychiatr Pract. 2009)

  46. Antipsicóticos y depresiónVeselinović 2011 72 voluntarios sanos tratados durante una semana con: Placebo Aripiprazol Haloperidol Reserpina 7 de los 18 bajo haloperidol abandonaron; hubo mayor porcentaje de efectos extrapiramidales En los grupos de haloperidol y reserpina apareció sintomatología PANSS negativa y positiva Los sintomas depresivos fueron más marcados en los voluntarios con antecedentes familiares de depresión

  47. ¿Diabetes vinculada a antipsicóticos? • Bergman, J Clin Psychiatry 2005 • Perros recibiendo AA desarrollan aumento de la grasa visceral y subdérmica, que genera insulino-resistencia • Los AA bloquean la respuesta pancreática compensadora (hiperinsulinemia) • Smith, Br J Psychiatry, 2008 • 11 estudios comparando riesgo de diabetes según se use AA (R, O, Q y clozapina) o Neuroéptico • Riesgo relativo de diabetes con AA es 1,32 • Se considera evidencia “tentativa” por heterogeneidades metodológicas

  48. ¿Diabetes vinculada a antipsicóticos? • Martins, Diabetes 2010 • Olanzapina intracerebral en ratas produce insulino-resistencia hepática • Se piensa que depende de un efecto sobre el hipotálamo • Nielsen, Neuropsychopharmacology 2010 • Todos los pacientes que comienzan tratamiento en Dinamarca entre 1997 y 2004 (fueron 7139) • Seguimiento mínimo: 3 años; seguimiento promedio 6,6 años • Desarrollaron diabetes 307 (tasa de incidencia anulal: 0,65 %) • La rapidez con que desarrollaron diabetes fue mayor entre: • Los que recibieron olanzapina o NL de mediana potencia desde el inicio. • Los que estaban recibiendo olanzapina o clozapina o NL de mediana potencia en los tres meses anteriores al inicio de la diabetes • Si la prescripción inicial de olanzapina fue discontinuada, el riesgo se normaliza. • Kryzhanovskaya , J Child Adolesc Psychopharmacol. 2012 • La ganancia de peso y alteración del lípidograma con olanzapina es más rápida en adolescentes que en adultos. El aumento de la glicemia es más marcado en adultos

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