Il sistema serotoninergico

1. Il sistema serotoninergico Prof. Piero Geppetti

2. Esparmer : EnteraminaPage : Serotonin 5-idrossi-tryptamine H O C H C H N H 2 2 3 N H

3. Serotonin • Serotonin (5-hydroxytryptamine,5-HT) is a monoamine neurotransmitter. • Biochemically derived from tryptophan, serotonin is primarily found in the • gastrointestinal (GI) tract, • platelets, and the • central nervous system (CNS) of animals, including humans.

4. Distribuzione fisiologica della serotonina 5% SNC • 95% tratto GI di cui: • 90% cellule EC • 10% neuroni

5. Syntesis and metabolism of serotonin

6. COOH C NH2 N triptofano Biosintesi della serotonina OH COOH Triptofano idrossilasi C NH2 (fase limitante) N 5-idrossitriptofano 5-OH triptofano decarbossilasi C COOH OH H N Aldeide deidrogenasi Acido 5-OH indolacetico C NH2 MAO N 5-OH indolacetaldeide 5-idrossitriptamina

7. Melatonina • 5-methoxy-N-acetyl tryptamine • Regulator of biological rythm • Jet lag • Agomelatina (antidepressant)

9. Il catabolismo della serotonina • Avviene grazie all’ossidazione della serotonina a 5-idrossi-3 indolacetaldeide. • L’enzima coinvolto è MAO-A • Questo enzima è presente nei mitocondri delle terminazioni nervose • La clorgyline è un suo inibirore

10. Il SERT: neuro-transportatore della serotonina Tryptophan 5-OH-tryptamine Serotonin PCPA • Il trasportatore è localizzato: • Sui corpi neuronali (nuclei del rafe) • Sulle teminazioni serotoninergiche periferiche dirette ai gangli basali, al diencefalo e alla corteccia. • La sua funzione è quella di modulare le concentrazioni di serotonina all’interno dello spazio sinaptico 5-HT1A SERT SERT 5-HT1A 5-HT2A/C 5-HT1A 5-HT2A/C

11. The Heart and Brain and Serotonin • TPH1 produces serotonin in the pineal gland and the enterochromaffin cells, while TPH2 produces it in the raphe nuclei and in the myenteric plexus. • TPH1 develop progressive loss of heart strength early on. • Serotonin agonists causes cardiac valve fibrosis • Drugs which block 5-HT2C receptors make the body unable to shut off appetite, and are associated with increased weight gain. • If a lobster is injected with serotonin, it behaves like a dominant animal, while octopamine causes subordinate behavior

12. Fattori che influenzano i livelli di serotonina corporei • Stress • Mancanza di sonno • Mancanza di esercizio • Alimentazione scorretta (dieta povera di triptofano) • Mancanza di luce

13. Funzioni endogene • Neurotrasmettitore centrale con effetti generali di tipo inibitorio • Precursore della melatonina • Proaggregante piastrinico e vasocostrittore • Mediatore della motilità intestinale e del riflesso del vomito

14. Tumori GI e serotonina

15. Sindrome da carcinoide • Il quadro clinico della sindrome da carcinoide, legato ad ipersecrezione neoplastica di Serotonina, ed è caratterizzato da: • episodi accessuali di arrossamento della cute del volto (flushing), del collo, del tronco e degli arti superiori • diarrea acquosa a volte di entità tale da causare una vera e propria sindrome da malassorbimento fino alla cachessia per un incremento della motilità ileale • stenosi dell’ostio polmonare e steno-insufficienza tricuspidale • ipertrofia ventricolare destra eccentrica. • Diagnosi : • Misurazione del 5-idrossindolacetic acid (5-HIAA) nelle urine

17. Effetti della serotonina sull’apparato respiratorio: • Broncocostrizione (sintomo presente nella sindrome da carcinoide) • Stimolazione dei chemorecettori aorto-carotidei (↑ Frequenza respiratoria)

18. Effetti gastrointestinali della serotonina La serotonina è sintetizzata nei neuroni dei plessi mioenterici e nelle cellule etrocromaffini. La serotonina è coinvolta: • nella regolazione della motilità intestinale • sensibilità del tratto GI • nella secrezione ghiandolare • induzione del riflesso del vomito

19. Effetti cardiovascolari della serotonina Vasocostrizione / vasodilatazione mediata da: • attivazione 5HT1a presenti nei nuclei vasomotori centrali • attivazione 5HT2 ipotalamici coinvolti nel rilascio di renina • attivazione 5HT2 con produzione endoteliale di NO e PGI2 Effetto diretto inotropo e cronotropo (5-HT4) Bradicardia e ipotensione 5-HT3, riflesso di Bezold Jarisch

20. Le piastrine e la serotonina • Non sintetizzano la serotonina ma la liberano • Possiedono un trasportatore capace di captare il neurotrasmettitore presente nel sangue e lo immagazzinano nei granuli • Esprimono in prevalenza il recettore 5HT2

21. Serotonina e sistema endocrino L’attivazione dei recettori 5-HT1A 5-HT25-HT1b ipotalamici aumenta: • la secrezione della corticotropina (CRH). • la secrezione dell’ossitocina (effetto collaterale del buspirone) • la liberazione del Prolactin releasing factor

22. La serotonina e il sistema nervoso centrale • Percezione del dolore • Ritmo sonno/veglia • Comportamento: depressione • Regolazione neuroendocrina: controllo sul rilascio di ormoni ipotalamici (prolattina, ossitocina, CRH) • Regolazione delle sensazioni di fame/sazietà • Termoregolazione

23. Possibili bersagli d’azione dei farmaci • Trasportatore del triptofano • Ossidrilazione del L-triptofano (p-clorofenilalanina) • Decardossilazione di 5 OH-triptofano • Incorporazione della serotonina nelle vescicole (reserpina) • Deaminazione ossidativa ad opera delle MAO (moclobemide) • Ricaptazione della serotonina (SSRI) • Azione a livello recettoriale (5HTR)

24. I Recettori

26. Meccanismi recettoriali serotoninergici

27. Localizzazione dei recettori 5-HT • 5-HT1: SNC, vasi meningei • 5-HT2: SNC, muscolatura liscia • 5-HT3: SNC, afferenze vagali, chemoreceptor trigger zone • 5-HT4: SNC, tessuto cardiaco, GI

28. Effetti mediati dai Recettori SottotipoFunzione 5-HT1A,1B,1D Neuronalinhibition of central nervous system (CNS) neurons, smooth muscle relaxation, contraction of some vascular smooth muscle 5-HT2 Neuronal depolarization; vasoconstriction of most blood vessels, bronchoconstriction, contraction of gastrointestinal smooth muscle, platelet aggregation 5-HT3 Neuronal depolarization leading to activation of autonomic reflexes, neuronal excitation in the CNS 5-HT4Gastrokinetic action (cholinergically mediated ileal contraction) myocardial stimulation, esophageal relaxation (in animal studies)

29. Ruolo patogenetico dei recettori serotoninergici 5-HT1A Ansia, disfunzione sessuale 5-HT1C Ansia, dolore emicranico 5-HT1D Dolore emicranico 5-HT2 Ansia, depressione 5-HT3 Emesi 5-HT4 Ansia

30. Recettore 5-HT1 Il 5-HT1è presente nel sistema nervoso centralecon funzione inibitoria determinata dall’aumento della conduttanza al potassio sui neuroni. I recettori 5-HT1periferici mediano sia effetti eccitatori (vasocostrizione) che inibitori (rilassamento della muscolatura liscia) a seconda dei distretti.

31. Ruolo dei recettori 5HT1anella trasmissione serotoninergica Aree di proiezione Nuclei del rafe 5HT buspirone 5HT-2 5HT1B/D 5HT1A PKC IP3 DAG Ca2+ G MAO PLC Ca2+ Fosfoproteine 5HT 5HT 5HT CaMKII G 5HT1A * AC – Funzioni cellulari 5HT1A cAMP PKA AC + 5HT4 G SSRI Risposte cellulari

32. Il recettore 5-HT1a Il recettore 5HT1a è particolarmente espresso nelle vie serotoninergiche del SNC (nuclei del rafe, ipotalamo) E’ Presente anche nei nuclei vasomotori centrali E’ un auto-recettore somato-dendritico La sua attivazione determina: • Effetto ansiolitico • Aumento dell’appetito • Ipotermia • Aumento della produzione degli ormoni corticosteroidei

33. Farmaci che agiscono sui recettori 5HT1 Sumatriptan: agonista 5-HT1B/D –antiemicranico Buspirone: agonista 5-HT1A –_ansiolitico LSD: 5HT2A (partial agonist) – allucinogeno Derivati dell’ergot : agonisti 5-HT1 e5-HT2 – antiemicranico

34. Buspirone • Agonista5-HT1A (azaspirodecanedione). • Inibisce il rilascio di 5-HT attraverso la stimolazione dei autorecettori presenti nel nucleo del rafe. • Ansiolitico.

35. I recettori 5-HT1d • Localizzazione pre-sinaptica • Effetto inibitorio sul rilascio dei neurotrasmettitori classici e peptidici • Bersaglio molecolare dei triptani

36. I recettori 5-HT2 • I recettori 5-HT2si localizzano: • nel SNC (5-HT2c): • perifericamente (5-HT2b): • Questi recettori mediano: • Depolarizzazione neuronale (SNC) • Vasocostrizione • Contrazione muscolare • (stomaco, bronchi, utero, vasi sanguigni)

37. Ketanserina E’ un antagonista del recettoriali 5-HT2 Si utilizza nella cura dell’ipertensione L’efficacia clinica dipende da: • Blocco dei recettori 5-HT2 presenti sui nuclei vasomotori centrali con inibizione del rilascio di renina • Azione antagonista sui recettori alfa1 sia centrali che periferici • Inibizione dell’aggregazione piastrinica mediata da 5-HT2

38. Farmaci che agiscono sui recettori 5HT2 Metisergide: • antagonista 5HT2ab e5HT2c • antiemicranico, terapia dei carcinoidi Ciproeptadina: • antagonista H1 - effetto antistaminico • antagonista dei recettori 5HT2a effetto rilassante sulla muscolatura liscia intestinale Clozapina: • antagonista 5HT2A/2C

39. Recettore 5HT4 IMAO 5-HT 5-HT 5-HT4 Gs AC ATP cAMP + PKA PKC

40. i recettori 5-HT4 • Il recettore5-HT4è associato positivamente adenilato-ciclasi • Il recettore5-HT4si localizza: • nel SNC (ippocampo), dove non sappiamo quale sia la sua rilevanza pato-fisiologica • in perifera (enterociti, cellule muscolari liscie) dove è convolto nella: • Regolazione della peristalsi intestinale • Regolazione della forza di contrazione delle fibre atriali

41. I recettori 5-HT4 • Azione gastrocinetica • Stimolazione miocardica • Rilassamento dello sfintere esofageo (in studi su animali)

42. I recettori serononinergici e il tratto GI • Nel tratto GI si presentano principalmente i sottotipi recettoriali: 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, e 5-HT4. • i recettori 5-HT4 si localizzazionno sui: neuroni, cellule eterocromaffini, enterociti, cellule muscolari liscie. • I recettori 5-HT3 and 5-HT4 sono coinvolti nella regolazione della motilità, sensibilità del tratto GI e nella secrezione ghiandolare.

43. Farmaci che agiscono sul recettore 5HT4 • agonisti 5-HT4 • ↑ motilità GI e ridurre l’entità del reflusso G-E • Sono stati rimossi dal commercio per insorgenza di aritmie fatali Cisapride - Tegaserod:

44. Il receptore 5-HT3 • Il receptore 5-HT3 si localizza: • SNC: corteccia entoriale, prefrontale, amigdala, ma principalmentenell’ area postrema (CTZ) e nucleo del tratto solitario • neuroni sensitivi periferici del plesso mienterico. • Sono dei recettori canale, eccitatori

45. Channel pore is permeable to cations Ca2+ Na+ K+ Ca2+ Ca2+ Na+ Na+ recettorecanale K+ K+ Extracellular Intracellular

46. I recettori 5HT3 possono modulare la liberazione di diversi neuropeptidi • I recettori 5HT3 potenziano i circuiti dopaminergici centrali con l’esclusione della via nigro-striale . • Gli antagonisti 5HT3 sono in sperimentazione per l'indicazione neurolettica ed hanno un profilo di sicurezza migliore dei comuni antipsicotici. • Promuovono il rilascio di colecistochinina (risultati ancora sperimentali)

47. Farmaci che agiscono sul SERT D-fenfluramina: SSRI (fluoxetina) Farmaci d’abuso (anfetamine) Antidepressivi triciclici (imipramina) • Agente anoressizzante • Determina l’inversione di direzione del SERT presente sulle terminazioni nervose ipotalamiche.

48. Eziologia e fisiologia del riflesso del vomito

49. Stimoli che inducono l’emesi

50. Recettori coinvolti nell’emesi