Papel del VEGF en la Angiogénesis Patológica

1. Papel del VEGF en la Angiogénesis Patológica

2. VEGF: RESUMEN DE SUS FUNCIONES CLAVE EN LA ANGIOGÉNESIS Y EL CRECIMIENTO TUMORAL • En muchos tumores se produce una sobreexpresión de VEGF1 • El VEGF estimula la angiogénesis tumoral2 • la angiogénesis es esencial para el crecimiento del tumor • la inhibición del VEGF en los tumores varía la morfología de los vasos • Los vasos sanguíneos de los tumores creados por el VEGF son anómalos2 • presentan poros y son tortuosos • no han madurado de forma adecuada • El VEGF es un factor de supervivencia para los vasos sanguíneos tumorales inmaduros2 • El VEGF puede inhibir la respuesta inmunitaria antitumoral3 1Ferrara N, y col. Endocr Rev 1997;18:4–252Bergers G, y col. Nat Rev Cancer 2003;3:401–103Gabrilovich DI, y col. Clin Cancer Res 1999;5:2963–70

3. LA MAYORÍA DE LOS TUMORES HUMANOS EXPRESAN VEGF ICC = inmunocitoquímica; ISH = hibridación in-situ ELISA = ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas; RIA = radioinmunoensayo Hem. = hematológico; CPNCP = cáncer pulmonar no de células pequeñas; LMA = leucemia mieloide aguda; CPCP = cáncer de pulmón de células pequeñas; CCR = cáncer colorrectal; LMC = leucemia mieloide crónica

4. VALOR PRONÓSTICO DE LA SOBREEXPRESIÓN DE VEGF EN TUMORES HUMANOS SELECCIONADOS

5. CORRELACIÓN DE LA EXPRESIÓN DE VEGF CON LA ENFERMEDAD METASTÁSICA 100 80 60 40 20 0 93 13/14 Pacientes con metástasis (%) 34 10/29 5 1/19 0–1+ 2+ 3+ Intensidad de marcaje de VEGF n=62 Takahashi Y, y col. Cancer Res 1995;55:3964–8

6. LAS CARACTERÍSTICAS DEL TUMOR Y DEL ENTORNO INDUCEN LA EXPRESIÓN DE VEGF PDGF IGF-1 H2O2 EGF IL-8 Unión y activación del receptor de VEGF Liberación de VEGF bFGF Hipoxia  COX-2  NO  Oncogenes  P– – P Expresión aumentada (MMP, tPA, uPA, uPAr, eNOS, etc.) – P P– Supervivencia Proliferación Migración Permeabilidad ANGIOGÉNESIS IGF = factor de crecimiento similar a la insulina; PDGF = factor de crecimiento derivado de plaquetas

7. LA EXPRESIÓN DE VEGF ES INDUCIDA POR LA HIPOXIA TUMORAL • La presencia de hipoxia en varios tipos celulares induce rápidamente el ARNm del VEGF 1–4 • La expresión del ARNm del VEGF es muy elevada en las células tumorales cercanas a las áreas de necrosis4 • La Hipoxia es un inductor principal de la expresión del gen del VEGF 5 1Minchenko A, y col. Lab Invest 1994;71:374–92Shima DT, y col. Mol Med 1995;1:182–933Brogi E, y col. Circulation 1994;90:649–524Shweiki D, y col. Nature 1992;359:843–55Ferrara N, Davis-Smyth T. Endocr Rev 1997;18:4–25

8. EFECTO DE LA HIPOXIA SOBRE LOS NIVELES DE VEGF EN CÉLULAS EPITELIALES RETINIANAS HUMANAS 0.08 0.07 0.06 0.05 0.04 0.03 0.02 0.01 0 Hipóxico Normóxico VEGF (pmol/106 células) Dense culture Sparse culture Shima DT, y col. Mol Med 1995;1:182–93

9. LOS ONCOGENES QUE SE EXPRESAN DE FORMA HABITUAL INFLUYEN SOBRE LA EXPRESIÓN DEL VEGF Adaptado de Kerbel R, y coll. Nat Rev Cancer 2002;2:727–39

10. VEGF Y EL GEN DE SUPRESIÓN TUMORAL DEL VHL • El carcinoma de células claras renales aparece en el síndrome de von Hippel-Lindau (VHL). • El gen supresor tumoral del VHL regula negativamente el ARNm del VEGF a través de la supresión del factor-1 (HIF-1) inducible por hipoxia • En el carcinoma de células renales hereditario y en la mayoría de los carcinomas de células claras esporádicos, el VHL está mutado y conduce a la sobreproducción de VEGF • La inactivación del gen del VHL es crucial para la angiogénesis en los tumores de células renales • Los tumores del VHL se caracterizan por su elevado grado de vascularización Sano T, y col. Microsc Res Tech 2003;60:159–64

11. LA SOBREEXPRESIÓN DE VEGF DA LUGAR ALA FORMACIÓN DE VASOS SANGUÍNEOS ANÓMALOS Vasculatura de ratones de tipo salvaje Vasculatura de ratones que sobreexpresan VEGF Thurston G, y col. Science 1999;286:2511–4

12. LOS VASOS SANGUÍNEOS TUMORALES SON PERMEABLES Y POROSOS • Aumento de la permeabilidad inducida por la sobreexpresión de VEGF • permite la salida de proteínas del plasma para formar una matriz sobre la que las células endoteliales activadas migran durante la angiogénesis1 • aumenta la presión intersticial, que dificulta la difusión de moléculas más grandes (p. ej., quimioterapia o anticuerpos antitumorales) hacia el interior del tumor2 1Pettersson A, y col. Lab Invest 2000;80:99–1152Netti PA, y col. Proc Natl Acad Sci U S A 1999;96:3137–42

13. LOS VASOS SANGUÍNEOS TUMORALES SON PERMEABLES Y POROSOS (CONT.) • El aumento de la permeabilidad vascular inducido por el VEGF empeora la hipoxia local,1 lo que puede intensificar la resistencia del tumor a la radiación • en estudios de xenoinjertos en ratones defectivos atímicos, la mayor presión intersticial dificultó el aporte de oxígeno, lo que hizo que las áreas de hipoxia fueran resistentes a la radiación2 • La hipoxia también • estimula crecimiento adicional y garantiza el aporte de nutrientes a las células tumorales para su crecimiento continuado2 • puede inducir el potencial metastásico de las células cancerosas mediante la intensificación de la expresión de genes asociados con la metástasis3 1Shweiki D, y col. Proc Natl Acad Sci U S A 1995;92:768–722Lee CG, y col. Cancer Res 2000;60:5565–703Niizeki H, y col. Br J Cancer 2002;86:1914–9

14. LA VASCULATURA TUMORAL ES ANORMAL Factores de crecimiento (VEGF) Factores de maduración Sin factores de crecimiento Integrinas Estrecho Menos células de soporte Células de soporte pérdida Jain R. Nat Med 2003;9:685–93Carmeliet P. Nat Med 2003;9:653–60

15. EL VEGF ES UN FACTOR DE SUPERVIVENCIA PARA LOS VASOS SANGUÍNEOS TUMORALES INMADUROS • El VEGF es un factor de supervivencia para las células tumorales1,2 • En un estudio con líneas celulares de carcinoma de mama metastásico murino y humano, el VEGF inhibió la apoptosis mediantela producción regulada al alza de la proteína antiapoptosisBcl-22 • Los anticuerpos antiVEGF indujeron directamente la apoptosis de células tumorales2 1Bachelder RE, y col. Cancer Res 2001;61:5736–40 2Pidgeon GP, y col. Br J Cancer 2001;85:273–8

16. EL VEGF PUEDE INHIBIR LA RESPUESTA INMUNITARIA ANTITUMORAL • En modelos animales, la infusión de VEGF tuvo como resultado un aumento de las células mieloides inmaduras y una reducción de las células dendríticas funcionales1 • Las células dendríticas de tipo 1 contribuyen a erradicar los tumores mediante estimulación inmunitaria y depresión de la angiogénesis tumoral2 • El VEGF no sólo estimula la angiogénesis, sino también estimula el cáncer al inhibir la maduración funcional de las células dendríticas e intensificar la adhesión de las células NK a los microvasos tumorales3,4 1Gabrilovich D, y col. Blood 1998;92:4150–662Banchereau J, y col. Nature 1998;392:245–523Melder RJ, y col. Nat Med 1996;2:992–74Ohm DP, y col. Oncology (Huntingt) 2002;16(1 Suppl.1):11–8

17. Resúmen • El VEGF se sobreexpresa en muchos tumores y es el mediador clave de la angiogénesis • La expresión del VEGF está mediada por muchos factores característicos de los tumores, incluyendo la expresión e oncogenes y la hipoxia • La vasculatura tumoral formada bajo la influencia del VEGF es anormal, desorganizada, produce una circulación sanguínea anormal y aumenta la permeabilidad. • Lo vasos sanguineos permeables pueden entorpecer la llegada de: • La quimioterapia • El oxígeno, induciendo así la hipoxia y estimulando más la angiogénesis • El VEGF puede permitir a los tumores evadirse de la respuesta inmune permitiendo la supervivencia del tumor y su contínuo crecimiento