ASL 1 UMBRIA Dipartimento di Laboratorio analisi Citt di Castello-Umbertide

1. ASL 1 UMBRIADipartimento di Laboratorio analisi Citt� di Castello-Umbertide Dott.ssa Aurelia Nicasi Citt� di Castello 14.gennaio.2006

2. MARKERS TUMORALI Come, Quando, Perche�

3. DEFINIZIONE: Si definisce �Marcatore Tumorale� ogni segnale Biologico correlato alla presenza di una neoplasia, misurabile a distanza da essa.

4. TIPI DI SEGNALE Sostanze espressione dell�interazione tumore-ospite Sostanze prodotte prevalentemente dal tumore

5. Sostanze espressione dell�interazione Tumore/Ospite Sono compresi in questa categoria numerosi parametri ematochimici classici (Es. Ves, enzimi epatici, proteine della fase acuta, indicatori del catabolismo osseo ecc.); Sono indicatori di danno del tessuto normale invaso dal tumore; Questi sono abitualmente indicatori efficaci di malattia neoplastica avanzata.

6. Sostanze prodotte prevalentemente dal Tumore: Si tratta di prodotti legati al fenotipo maligno; Sono indicatori biologicamente pi� precoci in quanto espressamente legati alla presenza del tumore Il termine MARKER TUMORALE viene riferito quindi esclusivamente a questa categoria

7. Requisiti di un marker tumorale ideale: Differenziazione sicura al 100% fra soggetti sani e malati (SPECIFICITA�); Identificazione di tutti i soggetti malati, possibilmente in una fase molto precoce (SENSIBILITA�); Organospecificit�, dando, quindi, indicazioni sulla localizzazione della neoplasia; Correlazione fra lo stadio di sviluppo e livello del marker circolante; Correlazione con le variazioni cliniche presentate dal paziente durante il corso della terapia;

8. Correlazione fra concentrazione del marker e prognosi. Tra i marcatori oggi identificati nessuno risulta essere specifico per una condizione neoplastica della quale essi infatti forniscono esclusivamente una indicazione probabilistica. -Specificit� del 100% (riscontrabile solo nei pazienti portatori di neoplasia); -Sensibilit� del 100% (riscontrabile in tutti pazienti portatori di neoplasia).

9. CLASSIFICAZIONE Secondo le caratteristiche biologiche Secondo la specificit� tissutale Secondo l�utilit� clinica

10. 1- Classificazione secondo le caratteristiche biologiche Molecole con struttura chimica nota Marker identificati con anticorpi monoclonali Anticorpi prodotti dall�ospite diretti contro molecole espressione del fenotipo del tumore Cellule tumorali circolanti

11. A- Molecole con struttura chimica nota Comprendono numerose sostanze storicamente utilizzate come markers tumorali, a loro volta appartenenti a categorie biochimiche definite: Enzimi/isoenzimi: PAP, NSE, Fosfatasi Alcalina, PSA Ormoni/Subunit�: Paliamine, Acidi Sialici, Ferritina, Beta2-microglobulina Molecole di adesione: CEA Molecole di trasporto: AFP Citocheratine: TPA, Cyfra 21.1.

12. B- Markers identificati con anticorpi monoclonali In questo gruppo rientrano quelle sostanze identificate mediante anticorpi monoclonali, per le quali ad un riconoscimento immunologico molto preciso fa contrasto una conoscenza ancora incompleta della struttura chimica: CA 19.9 - MCA CA 50 - CA 549 CA 195 - M 26 CA 72.4 - M 29 CA 125 - CA 242 CA 15.3

13. 2 � Classificazione secondo la specificit� tissutale marker con elevata specificit� d�organo marker con specificit� per tipo cellulare marker correlati quantitativamente con un dato tipo istologico

14. Organo/tessuto-specificit� La specificit� dei markers per un dato organo � molto variabile. Schematicamente i markers possono essere raggruppati in tre categorie: a - markers espressi in modo esclusivo da un solo tipo tessutale quali: - TG = TIROIDE - PSA = PROSTATA - HCG = SINCIZIOTROFLOBLASTO

15. b � markers che sono espressione di un dato tipo cellulare ma non necessariamente dell�organo dove quel tipo cellulare � prevalente, quali: - CALCITONINA = Carcinoma midollare della tiroide Carcinoidi Tumori endocrini del tubo digerente SCLC - Serotonina e Metabolici = APUDomi - NSE = Tumori neuroendocrini SCLC Neuroblastoma Tumore di Wilms Melanomi Teratomi Linfomi Timoma

16. c - markers che sono espressi in modo quantitativamente prevalente da neoplasie di un dato tipo istologico, quali: - SCC, TPA, Cyfra 21.1 = Carcinomi di tipo squamoso - CEA, CA 19.9, CA 15.3, MCA, CA 50, CA 195 = Adenocarcinomi

17. Markers mucinici I markers mucinici non hanno specificit� d�organo, infatti diverse neoplasie soprattutto se avanzate, possono provocare aumenti dello stesso marker mucinico: Marker Principali neoplasie in cui si possono rilevare incrementi quando metastatizzate CA 19.9 Cancro del colon, stomaco,pancreas,ovaio CA 125 Cancro dell�ovaio, mammella, polmone, pancreas, colon CA 15.3 Cancro della mammella, ovaio, pancreas, polmone CA 72.4 Cancro dello stomaco, colon, pancreas, mammella

18. 3 � Classificazione secondo l�utilit� clinica Markers di prima scelta: sicuramente utili per i quali esiste una solida letteratura biologica e clinica, quindi con rapporto costo/risultato favorevole Markers di seconda scelta: probabilmente utili, per i quali ad una letteratura biologica consolidata non fa riscontro una verifica clinica adeguata, con un rapporto costo/beneficio non ben definito. Inseriti in un protocollo di valutazione clinica possono dare informazioni addizionali. Markers affini: sono markers appartenenti alle stesse famiglie chimiche e che possono essere usati in alternativa. L�associazione di pi� markers affini � comunque da evitare.

19. Possibili Funzioni Alcuni markers hanno specifiche funzioni potenzialmente vantaggiose per il tumore: AFP Funzione di trasporto degli acidi grassi nella cellula neoplastica CEA Molecola di adesione appartenente alla famiglia delle Immunoglobuline. Possibile ruolo nei meccanismi di adesione cellulare, di diffusione e di attecchimento delle metastasi.

20. MARKERS MUCINICI (CA 19.9, CA 125, CA 15.3, CA 72.4) a ) Funzione protettiva nei confronti dell�attivit� citotossica dei linfociti attivati. b ) Favoriscono l�adesione piastrinica (formazione di emboli neoplastici, possibile vantaggio nella disseminazione metastatica)

21. Cause di incremento non dovute a tumore A ) CAUSE CLINICHE - Eventi fisiologici e abitudini voluttuarie - Patologie non tumorali (d�organo o di sistema) B) CAUSE IATROGENE C) CAUSE ANALITICHE

22. Cause Cliniche Le ragioni di un possibile incremento dei livelli dei markers dipendenti da eventi clinici non legati alla patologia oncologica possono essere schematicamente divisi in tre categorie: Eventi fisiologici e abitudini di vita Condizioni Marker Gravidanza AFP, HCG, MCA, CA 125, TPS,TG Ciclo mestruale CA 125 Attivit� sessuale PSA Fumo CEA, TPA, TG, SCC Alcool CEA, TPA, SCC, Ferritina

23. Malattie benigne sistemiche e d�organo Condizione morbosa Marker Ittero CEA, TPA, CA 15.3, CA 19.9, CA 50, CA 125, MCA, Feritina, Cyfra Malattie respiratorie croniche CEA, TPA, Cyfra 21.1 Insufficienza renale cronica CEA, CA 50, SCC, CA 125, TPA, TG, NSE Malattie reumatiche CA 19.9 Diabete CA 19.9, CA 50 Insufficienza cardiaca congenita CA 125 Epatopatia cronica o cirrosi epat. CEA, TPA, Cyfra 21.1, CA 19.9, CA 50, MCA, CA 125, CA 15.3 Epatite acuta CA 19.9, CA 125, CA 15.3 Colelitiasi CA 19.9 Pancreatite acuta, cronica CA 19.9, CA 50, CA 195, CA 125 Malattie benigne della toroide TG Endometriosi CA 125 Ipertrofia prostatica benigna PAP, PSA Ischemia prostatica PAP, PSA Prostatite PAP, PSA Ritenzione urinaria PAP, PSA Flogosi peritoneale CA 125 Polmonite Polmonite CA 125 Infarto celebrale NSE Danni del s. nervoso centrale S-100 Psoriasi SCC

24. In alcune forme di patologia benigna, alcuni tipi di marker sono stati comunque suggeriti come possibili indicatori per il monitoraggio nel tempo, quali: Malattia Marker Endometriosi CA 125 Psoriasi SCC Prostatite PSA Fibrosi cistica CA 19.9, CA 125

25. Cause iatrogene Alcuni trattamenti finalizzati alla diagnosi e al controllo delle neoplasie possono in alcuni casi provocare degli incrementi dei livelli ematici di alcuni markers. Tale possibilit�, anche se si verifica in un numero limitato di pazienti, deve essere conosciuta per evitare interpretazioni errate del dato fornito. Manovra Marker Esplorazione rettale PSA Cateterismo vescicale PAP, PSA Agobiopsia prostatica PAP, PSA Agobiopsia tiroidea TG Traumatismo chiurgico TPA Traumatismo chir. Peritoneale CA 125 Broncoscopia TPA

26. Analogamente alle variazioni quantitative dimostrate in seguito a manovre diagnostiche o chirurgiche, variazioni analoghe di alcuni parametri sono state riscontrate in conseguenza di interventi terapeutici: - chemioterapia citotossica - radioterapia si deve quindi concludere che il campione di sangue per il dosaggio dei markers sia prelevato prima di ogni altra manovra diagnostica invasiva o cruenta nonch� di qualsiasi intervento terapeutico.

27. Cause analitiche Oltre ai fattori fino ad ora riportati che possono causare un incremento dei livelli circolanti di markers attraverso meccanismi di irritazione o stimolazione di tessuti che lo producono, possono esistere altri meccanismi responsabili di interferenze con i metodi di dosaggio utilizzati tali da causare determinazioni inaccurate del marker. Ci� significa che i valori misurati a volte possono non esprimere la reale concentrazione del marker nel campione, ma rappresentano una misura fittizia per interferenze derivanti dal sistema analitico.

28. Situazioni comuni sono: Causa Marker interessati Autoanticorpi anti Tg Tireoglobulina Somminisrazione di CEA, CA 125, CA 72-4 Ab monoclonali Effetto gancio Markers diversi (eccesso di Ag)

29. Come usare i markers 1- SCREENING: Avendo sensibilit� e specificit� limitata NON devono essere usati in programmi di screening su popolazione generale 2- DIAGNOSI DI TUMORE PRIMITIVO: Generalmente non possono essere di aiuto diagnostico per la limitata specificit� e sensibilit�, nella diagnosi differenziale tra tumore e malattia benigna. Fanno eccezione alcuni markers dotati di alta specificit� tissutale: - Cancro a piccole cellule del polmone (NSE) - Cancro midollare della tiroide (CT) - Cancro del testicolo (AFP, HCG) - Cancro dell�ovaio (AFP, HCG) - Cariocarcinoma (HCG) - Neoplasie endocrine secernenti specifici ormoni

30. 3 -LOCALIZZAZIONE DEL TUMORE PRIMITIVO: Nelle metasasi a partenza ignota, quando hanno origine da neoplasie che esprimono marcatori con alta specificit� tissutale, l�uso dei markers tumorali � sicuramente molto utile per l�identificazione della zona dove il tumore si � originato. 4 - TUMORE PRIMITIVO GIA� DIAGNOSTICATO: In questo caso il dosaggio dei markers deve essere fatto per: a) avere un valore basale prima della terapia b) avere indicazioni indirette sulla estensione della malattia (i livelli ematici dei markers sono proporzionali alla massa del tumore).

31. 5 - MONITORAGGIO DOPO TERAPIA PRIMARIA (a breve termine) Il dosaggio dei marker tumorali dopo terapia primaria � utile per: a) evidenziare l�eventuale presenza di malattia residua non completamente eradicata. b) evidenziare, il pi� precocemente possibile, la comparsa di recidive. 6 - MONITORAGGIO DOPO TERAPIA PRIMARIA (a lungo termine) In questa fase, se si vuole monitorare l�efficacia di una terapia, i markers sono sicuramente necessari in quanto: a) l�incremento di livello di un marker tumorale pu� suggerire la ripresa della malattia b) l�incremento del livello del marker pu� precedere di parecchi mesi l�evidenza clinico/strumentale della ripresa della malattia. c) nel caso di neoplasie in fase avanzata il marker pu� incidere in modo critico sulle decisioni cliniche.

32. Quando determinare i markers In fase pre-terapeutica (sia medica che chirurgica): per rilevare il valore iniziale del paziente In fase post-terapeutica: - Per uno o due anni a cadenza mensile (fino a quando i valori si sono decisamente abbassati), successivamente ogni trimestre. - Dal terzo al quinto anno con frequenza semestrale o annuale. - Dal sesto anno con frequenza annuale.

33. Dopo l�intervento chirurgico, la data del primo controllo dipende dal tempo di dimezzamento del marcatore; in genere viene fatta la determinazione tra il secondo ed il quattordicesimo giorno. Il calendario va comunque adeguato alle caratteristiche individuali del paziente e deve essere stabilito sempre in base all�andamento dei valori osservati. Inoltre � importante determinare il valore del marcatore tumorale: - prima di ogni variazione di terapia - nel caso di un rialzo dei valori (in tale caso � necessario confermare l�aumento con un successivo dosaggio a breve termine entro 14-30 giorni); - nel sospetto di recidive o metastasi - nel caso di una nuova stadiazione del tumore.

34. METODI DI MISURA Vengono misurati con metodi immunometrici. I metodi immunometrici riconoscono una determinata sostanza sulla base della specificit� di un anticorpo generato contro di essa.