Immunità Innata o aspecifica

1. Immunità Innata o aspecifica É la prima linea di difesa del nostro corpo verso le infezioni. Risposta immune adattativa tardiva dopo 96 h Immunità innata Immunità Innata Immediata 0:4 h Risposta indotta Precoce 4:96 h è presente fin dalla nascita, non necessita di un precedente contatto con la sostanza lesiva e non dà luogo a memoria immunitaria

2. L'immunità innata comprende: 1) barriere fisico-chimiche (Es. cute, mucosa vaginale, mucosa nasale, mucosa bronchiale, saliva, lacrime) Queste funzionano indipendentemente dalla presenza dell'agente infettivo

3. 2) Cellule circolanti Es. fagociti e sistema del complemento 3) Proteine Es. le cellule fagocitiche (macrofagi) ed altri leucociti ad attività citotossica naturale (natural killer) E sono attivati dalla presenza di un microrganismo.

4. Cellule dell’ Immunità Innata • Granulociti • Monociti • Fagociti (Fagocitosi) • Cellule dendritiche • Molecole che intervengono nell’ attivazione del sistema del complemento • Cellule Natural Killer

5. Fagociti Riconoscono, ingeriscono e distruggono i microrganismi patogeni Neutrofili sono la popolazione più importante di leucociti circolanti e mediano le prime fasi della risposta infiammatoria Magrofagi cellule effettrici più importanti per l'eliminazione dei microrganismi

6. Magrofagi Macrofagi maturano continuamente da monociti circolanti che lasciano la circolazione per migrare nei tessuti, in tutti i possibili siti di entrata di un patogeno.

7. Neutrofili e macrofagi riconoscono i patogeni attraverso recettori di superficie cellulare: • Recettori del mannosio e recettori scavenger • Recettori delle opsonine • Recettori Toll-like (TLR) • Recettori associati a proteine G • Recettori per le citochine Il legame tra recettore e patogeno attiva la fagocitosi

8. Fagocitosi La fagocitosi è un processo attivo in cui il patogeno legato è inizialmente circondato dalla membrana del fagocita, e poi internalizzatoin una vescicola legata alla membrana, detta fagosoma, che acidifica. Sono prodotte sostanze tossiche che aiutano ad uccidere il fagocita (Es. perossido di idrogeno, anione supeossido, ossido nitrico)

9. La Fagocitosi

12. Le cellule Natural killer (NK) • Rappresentano il 10-15% dei linfociti circolanti • Sono in gradi di uccidere un microrganismo anche senza il bisogno di un’attivazione anticorpo-specifica • Fattori come IL-12, INFa e INFb possono aumentare anche di 100 volte la loro attività killer

13. NATURALKILLER Le cellule NK originano nel midollo osseo da progenitori linfatici e circolano nel sangue. Sono più grandi dei linfociti T e B ed hanno granuli plasmatici distintivi. Il meccanismo con cui uccidono le cellule bersaglio è uguale a quello usato dai linfociti T citotossici: rilasciano granuli citoplasmatici sulla membrana della cellula infettata e le proteine contenute all’interno penetrano e inducono apoptosi.

14. Funzioni delle cellule NK Le NK rispondono all’IL-12 prodotta dai macrofagi e secernono INF-γ, che a sua volta attiva i macrofagi a uccidere i microbi fagocitati

15. Le cellule NK presentano un'attività citotossica per cellule infette da virus e cellule tumorali, anche se non le riconoscono per uno stimolo antigenico specifico (le NK non esprimono TcR). L’attivazione delle cellule NK è regolata dal bilanciamento dei segnali dai recettori ad azione attivante e dei segnali dai recettori ad azione inibenti

16. Queste cellule si attivano in risposta a INF e citochine secrete da macrofagi, in particolare INF-INF-e IL-12. Il loro compito è quello di limitare le infezioni virali. Le cellule NK hanno la capacità di distinguere le cellule self infettate da quelle sane. R ATTIVANTI che stimolano l’attività citotossica. R INIBITORI che impediscono di uccidere le cellule sane. Questi recettori sono specifici per alcuni alleli MHC I

17. CITOCHINE E CHEMOCHINE

18. La fase effettrice dei meccanismi aspecifici di difesa e dell’immunità mediata dai linfociti T nei confronti di microrganismi esterni, come virus e batteri, è in gran parte mediata da proteine con azione di tipo ormonale, denominate CITOCHINE, Le citochine attivano la risposta infiammatoria

19. Le citochine costituiscono anche il linguaggio molecolare per la comunicazione tra le diverse cellule del sistema immunitario e tra queste e altri sistemi

20. Le citochine prodotte dai macrofagi sono anche chiamate MONOCHINE, quelle prodotte dai linfociti LINFOCHINE mentre quelle dotate di attività chemiotattica sono denominate CHEMOCHINE. La nomenclatura attuale le ha definite tutte come INTERLEUCHINE, contrassegnandole dalla sigla IL seguita da un numero.

21. CARATTERISTICHE GENERALI DELLE CITOCHINE Le citochine sono piccole proteine (circa 25 KDa) con funzione di regolazione sulle risposte immunitarie e infiammatorie Sono riconosciute da recettori specifici presenti sulla cellula bersaglio Sono secrete da diversi tipi di cellule (prevalentemente macrofagi e linficiti T) La secrezione delle citochine non è costitutiva, ma indotta per un breve periodo

22. L’azione Delle Citochine Può Essere: AUTOCRINA (quando si lega alla cellula che l’ha prodotta) PARACRINA (quando si lega ad una cellula vicino) ENDOCRINA (quando si lega ad una cellula molto distante)

25. L’effetto biologico delle citochine può essere: PLEIOTROPICO(azione su diverse cellule) RINDONDANTE(esistono più citochine con la stessa azione)

26. SINERGICO(l’azione combinata di due citochine è maggiore della somma degli effetti delle singole) ANTAGONISTA (azione inibente di una citochina nei confronti di un’altra)

27. CLASSIFICAZIONE FUNZIONALE Mediatori dell’immunità innata:TNF, IL1, IL6 e IL12, IL15, TNF, IFN Mediatori dell’immunità specifica: IL2, IL4, IL5, IL6 e TNF Fattori di crescita del sistema ematopoietico: IL3, IL7

28. IL-1 • Polipeptide di 16 kDa prodotto da vari tipi cellulari in particolare macrofagi • È un mediatore dell’infiammazione. • È in grado di attivare i linfociti B e T. • A dosi elevate è in grado di innalzare la temperatura corporea. • Esistono 2 forme (alfa e beta).

29. IL-6 • Proteina multifunzionale prodotta principalmente dal fegato ma anche dai macrofagi e linfociti B e T. • Ha un ruolo importante nella risposta infiammatoria, immunitaria e nell’emopoiesi. • La sua produzione è stimolata da diversi segnali: stimolazione antigenica, e varie interleuchine (IL-1, IL-2, TNF)

30. Funzioni 1) Stimola la produzione di proteine della fase acuta da parte del fegato 2) Stimola la crescita dei linfociti B 3) Stimola il differenziamento dei neutrofili

31. IL-10 • Si tratta di una citochina a funzione prevalentemente inibitoria che inibisce la produzione di IL12 e TNF e l’attivazione dei linfociti T • In questo modo svolge un ruolo importante nel controllo della risposta infiammatoria e in generale della risposta immunitaria.

32. IL-12 • È una citochina molto interessante. • Viene prodotta dai macrofagi e dalle cellule dendritiche. • I bersagli principali sono: cellule NK e linfociti T • L’effetto principale è l’attivazione delle funzioni citotossiche dei NK e la produzione di IFNg da parte dei linfociti T

33. Le chemochine Sono dei piccoli peptidi ad azione chemiotattica cioè in grado di richiamare i leucociti: REGOLANO LA MIGRAZIONE CELLULARE Le chemochine sono divise in famiglie il cui nome è stato attribuito in base alla presenza, nella sequenza peptidica, di 2 cisteine vicine (CC) o separate da uno o più aminoacidi (CXC)

36. L’azione biologica delle chemochine: 1) Reclutare i leucociti nei siti di infezione 2) Regolare il traffico linfocitario e leucocitarionei tessuti linfoidi periferici 3) Essere coincolte nello sviluppodi organi non linfoidi

38. Chemiotassi e molecole di adesione La chemiotassi è un fenomeno complesso che viene definito come la capacità delle cellule del circolo sanguigno di migrare dal sangue alla sede di un processo infiammatorio in atto o in un sito di infezione. Il reclutamento dei leucociti nel sito di infezione avviene attraverso meccanismi che richiedono l’intervento di numerose molecole.

39. Le molecole di adesione sono presenti sulla superficie delle cellule endoteliali, dei leuociti e nella matrice tissutale. Svolgono un’importante ruolo nella regolazione dei processi multicellulari e assicurano un adeguata interazione fra le cellule. Regolano la morfogenesi, il differenziamento e la mobilità cellulare; sono essenziali per la migrazione leucocitaria e intervengono nell’apoptosi.

40. RUOLO BIOLOGICO DELLE MOLECOLE DI ADESIONE

41. Classi delle molecole di adesione • Adressine • Selectine • Integrine • Superfamiglia delle Immunoglobuline

42. Classi delle molecole di adesione selettine P selettina Lega i carboidrati, media il legame fra leucocita ed endotelio L selettina MEL14, CD62 E selettina adressine CD34 Cd34 Lega la L-selettina Innesca il legame fra leucociti e cellule endoteliali GlyCAM-1 MAdCAM-1 Integrine  LFA-1 Lega le molecole di adesione e la matrice extracellulare MAC1,CR3,CR4 VLA4, VLA5 Immunoglobuline CD2 CD2, ICAM-1 ICAM-2 Ruoli vari nell’adesione cellulare. Bersaglio per le integrine ICAM-3, LFA3 VCAM-1

43. Adressine Sono un gruppo di molecole di adesione che si legano alle selettine e sono in grado di innescare l’interazione ENDOTELIO-LEUCOCITA Queste molecole modulano il traffico linfocitario negli organi linfoidi secondari e nei siti infiammatori. Fra queste molecole ricordiamo: CD34; GlyCAM-1; MAdCAM-1

44. Le integrine Sono le tipiche molecole di adesione localizzate sui leucociti e sono formate da eterodimeri possiedono infatti una catena alfa e una beta. Hanno due ligandi differenti ossia possono legarsi ad altre molecole di adesione o possono legare la matrice extracellulare grazie all’interazione con la fibronectina. L’importanze delle integrine è illustrata della DEFICIENZA DI ADESIONE LEUCOCITARIA che deriva da un difetto della catena beta.

45. Super famiglia delle immunoglobuline Hanno una struttura molto simile a quella delle immunoglobuline (Anticorpi) Quasi tutte le molecole che appartengono a questa famiglia sono presenti sulla superficie dei leucociti Fra queste molecole ricordiamo: ICAM; VCAM; LFA-3

46. Le Selectine Sono glipoproteine di membrana con un dominio Lectino-simile che lega specifici gruppi di carboidrati presenti su altre molecole di adesione. Sono presenti principalmente sui leucociti Fra queste molecole ricordiamo: P-Sel; E-Sel ed L-Sel

48. Il fenomeno della chemiotassi

50. Il processo che porta alla fuoriuscita dei vasi dei leucociti è chiamato EXTRAVASAZIONE e si verifica in 4 fasi. Legame reversibile del leucocita all’epitelio vascolare (rotolamento). Stadio di ARRESTO dove il leucocita è legato all’endotelio in modo irreversibile