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Inmunidad innata en infecciones parasitarias 2010 Alvaro Díaz Cátedra de Inmunología

Inmunidad innata en infecciones parasitarias 2010 Alvaro Díaz Cátedra de Inmunología Facultad de Química/ DepBio y Facultad de Ciencias/IQB. El sistema inmune innato constituye los “cimientos” del sistema inmune. RESPUESTAS ADAPTATIVAS. potenciación. instrucción.

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Inmunidad innata en infecciones parasitarias 2010 Alvaro Díaz Cátedra de Inmunología

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  1. Inmunidad innata en infecciones parasitarias 2010 Alvaro Díaz Cátedra de Inmunología Facultad de Química/DepBio y Facultad de Ciencias/IQB

  2. El sistema inmune innato constituye los “cimientos” del sistema inmune RESPUESTAS ADAPTATIVAS potenciación instrucción RESPUESTAS INNATAS INDUCIDAS DEFENSAS INNATAS CONST. RECONOCIMIENTO INNATO PRRs MECANISMOS EFECTORES PAMPs PATÓGENOS

  3. Patógenos potenciales (y otros elementos del medio ambiente) Otra forma de representar la rama instructiva del SI PAMPs PRRs Células T CD4+ Células presentadoras PRRs Células efectoras Células no inmunes

  4. Los perfiles clásicos de respuesta adaptativa Respuestas de tipo 1 Macrófagos clásicamente activados DC1s Células Th1 IFN-g Respuestas de tipo 2 Macrófagos alternativamente activados DC2s Eosinófilos, mastocitos, basófilos Células Th2 IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, IL-25, IL-33 IgE La decisión entre estos perfiles está determinada desde el sistema inmune innato

  5. Las señales de “instrucción” y de “potenciación” no son todas iguales RESPUESTAS ADAPTATIVAS potenciación instrucción RESPUESTAS INNATAS INDUCIDAS DEFENSAS INNATAS CONST. RECONOCIMIENTO INNATO PRRs MECANISMOS EFECTORES PAMPs PATÓGENOS El SI innato da señales de “polarización” de respueta al SI adaptativo

  6. Esta clase… ¿Cómo “ve” el sistema inmune innato a los parásitos? • ¿Qué PAMPs? • ¿Qué PRRs? • ¿Qué respuestas?

  7. Preguntas difíciles… Puede ser mejor encararlas “ de arriba hacia abajo”: Tipos de respuestas (incluyendo adaptativas) Tipos de señales instructivas desde la inmunidad innata PRRs y PAMPs

  8. Veámos los “parásitos” en el árbol de la vida nosotros “protozoarios” “helmintos” nosotros

  9. Todos los “parásitos” son todos eucariotas…. (como también lo son los hongos, y los artrópodos ectoparásitos…) Y se dividen en protozoarios (unicelulares) y helmintos (multicelulares). Los dos grandes grupos de helmintos (nematodos y platelmintos) están muy alejados entre sí. Todos los “parásitos” establecen infecciones crónicas, evadiendo la inmunidad… (cosa que también hacen ciertas bacterias y hongos) Todos son todos parásitos obligados (en contraste con los patógenos fúngicos)

  10. Empecemos por los protozoarios… Se replican por mitosis…si no se les controla, terminan con el hospedero Han sin duda dejado una huella evolutiva importante sobre el sistema inmune

  11. Tienen estadíos intracelulares, incluyendointra-macrófago Su control necesita de la activación (clásica) de macrófagos

  12. Las respuestas contra protozoarios suelen ser de tipo 1 Inmunización y reestimulación de esplenocitos in vitro de Jankovic et al., Immunity 16:429 (2002)

  13. Y la protección contra infecciones por protozoarios depende de las respuestas de tipo 1 Infección por T. gondii en ratones de Jankovic et al., Immunity 16:429 (2002)

  14. Los PRRs canónicos: los TLR (con sus proteínas adaptadoras) Dominio TIR • Los TLRs se han estudiado sobre todo con agonistas bacterianos (LPS, flagelina, CpG) y virales (ARN dh) • - Todos los TLRs dependen de MyD88 y/o de TRIF para señalizar

  15. Se conocen PAMPs de protozoariosDan señales a través de TLRs e inducen respuestas de tipo 1 Anclas glicosilfosfaditilinositol de Trypanosoma, Leishmania, (Toxoplasma, Plasmodium) TLR2 Ceramidas con glicosilinositolfosfolípido de TrypanosomaTLR4 Proteína Tc52 de TrypanosomacruziTLR2 Profilina de Toxoplasma y otros apicomplexaTLR11 Peroxiredoxina de Plasmodium TLR4 HSP70 de ToxoplasmaTLR4 …………..

  16. Como esperaríamos, el adaptador de TLRs más importante, MyD88, es esencial para la respuesta de tipo 1 y para la protección Infección por T. gondii en ratones Curvas de supervivencia de ratones wt, MyD88 KO e IL-12p40 KO De Scanga et al (2002) J Immunol 168:5997

  17. La respuesta “Th17” también es necesaria para protección frente a Toxoplasma gondii en ratones Reclutamiento de neutrófilos Supervivencia luego de infección: ratones wt e IL-17 KO De Kelly et al (2005) Infect Immun 73: 617

  18. Pero por supuesto los protozoarios logran establecer infecciones crónicas… Ahora se sabe que esto se debe a la inducción en el hospedero derespuestas reguladoras

  19. La infección crónica por Leishmania es hecha posible por células T reguladoras (CD4+/CD25+) secretoras de IL-10 Ratones RAG-/- transplantados con células T y desafiados con el parásito. Cargas parasitarias a las 3.5 y 17 semanas Las Tregexpandidas en los sitios de infección son específicas para el parásito. No se conocen los mecanismos de su inducción En otros modelos de protozoarios, la regulación es por IL-10 producida por las propias células T efectoras De: Belkaidet al., Nature 420:502 (2002) También: Suffia et al., (2006) J Exp Med 203: 777

  20. En suma: El reconocimiento de los protozoarios por TLR induce respuestas Th1 (y algo de Th17) Pero estos parásitos consiguen superponerles respuestas reguladoras. Estas respuestas incluyen la expansión de células Treg, y también la secreción de citoquinas supresoras por las propias T efectoras. No se conocen sus mecanismos de inducción.

  21. En general no se replican dentro de cada hospedero individual En general causan morbilidad más que mortalidad Y ahora seguimos con los helmintos … (otro hospedero)

  22. Los estadíos infectantes de los helmintos causan al menos cierta respuesta inflamatoria En cambio, los estadíos establecidos en general controlan la inflamación Inflamación temprana: ¿mecanismos de reconocimiento? Activación de complemento ¿TLRs..? ¿Otros PRRs..?

  23. Las respuestas contra helmintos son de tipo 2 Inmunización y reestimulación de esplenocitos in vitro de Jankovic et al., Immunity 16:429 (2002)

  24. Ha habido sus dudas sobre la capacidad protectora de las respuestas de tipo 2… El asunto está en cómo las definimos

  25. filariasis De Maizels et al., Immunol Rev 201:89 (2004) IL-4 IL-10 TGF-b IL-5, IL-13 Control de la inflamación Inmunosupresión específica Las respuestas de “tipo 2 modificadas”

  26. Las células y moléculas responsables de la respuestatipo 2 modificada Células T reguladoras IL-10 TGF-b CTLA-4 Células T efectoras hiporespondedoras/anergizadas Células T efectoras productoras de IL-10 ¿Células mieloides supresoras? ¿Células B-1…? ¿Otras ….?

  27. Tipo 2 modificado no es lo mismo que tipo 2 Sensibilización con OVA o Derp-1, seguida de desafío intratraqueal con alergeno, en ratones control e infectados con H. polygirus. Células en lavado broncoalveolar De Wilson et al., J. Exp. Med. 202:1199 (2005)

  28. Tipo 2 modificado no es lo mismo que tipo 2 (cont.) Citoquinas en lavado broncoalveolar De Wilson et al., J. Exp. Med. 202:1199 (2005)

  29. La hipótesis de la higiene original (o un espacio monodimensional) Infecciones (bacterianas) alergias Tipo 2 Tipo 1

  30. La infección por S. haematobium se correlaciona inversamente con la alergia De van der Biggelaar et al., Lancet 356:1723 (2000)

  31. Inflamatorio Autoinmunidad Infecciones bacterianas agudas Alergias Fibrosis Tipo 1 Tipo 2 Infecciones crónicas por protozoarios y micobacterias Infecciones por helmintos Regulatorio La hipótesis de la higiene modificada(o un espacio bidimensional)

  32. Las células T reguladoras favorecen la infección crónica por un helminto Infección por L. sigmodontis Depleción de Treg CD25+ al momento de infección Carga parasitaria al día 60 Microfilarias en sangre También: Taylor et al. 2005 J. Immunol. 174:4924 2007 J. Immunol. 179:4626 De Taylor et al. 2009Eur. J. Immunol. 39:192

  33. Sin embargo, en ciertos modelos, lo que hace posible la infección crónica parece ser la IL-10 producida por las propias células Th2. Cargas parasitarias Infección de ratones por H. polygirus. Ratones WT y DEREG (al tratar con toxina diftérica se eliminan las células Treg Foxp3+) La eliminación de Treg da lugar a aumento en la respuesta Th2 y de IL-10 Inflamación intestinal Rauschet al 2009 Eur J Immunol39: 3066

  34. En infección por S. mansoni, la señalización por IL-4 inhibe la expansión de Treg Pero en cambio es necesaria para la expansión de células T que producen IL-10 y controlan la inflamación Infección de ratones por S. mansoni. Ratones WT y KO para el receptor de IL-4. % de células Foxp3+ (Treg), IL-10+ en el hígado (asociadas con los granulomas inducidos por los huevos del parásito). El CD103 es un marcador de células Treg en algunos sistemas, pero acá parece ser expresado por células Th2 condicionadas a la regulación. Proponen distinción entre Th2 reguladoras (CD103+) y efectoras (CD103-) Dewalset al 2010 Eur J Immunol40:1

  35. Parece haber diferentes “capas” de respuesta reguladora: expansión de Treg, instrucción de células Th2 para producir IL-10… Treg Th2 productoras de IL-10 T efectoras

  36. Parecería que: • Las respuestas de tipo 2 evolucionaron para controlar a los helmintos • La capacidad de protección de las respuestas de tipo 2 suele estar escondida debajo de las fuertes respuestas reguladoras que inducen los gusanos • Las respuestas reguladoras no se han seleccionado negativamente en los hospederos vertebrados debido a que son necesarias para las funciones “no inflamatorias” del sistema inmune • “Respuesta reguladora” incluye a las Treg y a células efectoras (Th2) condicionadas para regulación.

  37. ¿Cuáles son los PAMPs/PRR que determinan las respuestas de tipo 2 frente a helmintos? ¿Y las respuestas de tipo 2 modificadas? ¿Qué pasa con los TLRs en las infecciones helmínticas?

  38. Los ratones KO en MyD88 infectados con S. mansoni tienen respuestas más sesgadas a tipo 2 IFN-g Esto seguramente refleja la presencia de PAMPs de tipo 1, detectados a través de TLRs. La respuesta a Schistosoma, y a otros platelmintos, tiene un pequeño componente tipo 1. Los agonistas de TLR podrían ser del parásito, o endógenos (DAMPs) Globalmente, la señalización a través de TLR/MyD88 no contribuiría a la respuesta de tipo 2. IL-4 IL-10 Células de bazo de ratones infectados, estimuladas in vitro con SEA De Layland et al, 2005 EJI 35:3248

  39. Los ratones TLR2 KO infectados con S. mansonitienen impedidas las respuestas reguladoras y Th2 IFN-g IL-10 IL-13 Células T de ratones infectados, estimuladas in vitro con células presentadoras normales y SEA De Laylandet al, 2007 EJI 37:2174 Un lípido de Schistosoma induce Treg productoras de IL-10 a través de TLR2 van der Kleijet al., 2002 J. Biol. Chem. 277:48122 Otro lípido de Schistosoma potencia respuestas tipo 2 y activacion de eosinófilos a través de TLR2 Magalhaeset al 2010 J InfDis202:1369 En ratones NOD, la inducción de Treginvitropor SEA depende parcialmente de TLR2 Burton et al 2010 Eur J Immunol40:1 Efecto de falta de TLR2 ≠ efecto de falta de MyD88

  40. Hay muchas evidencias de que “otros” PRRs (“no TLR”) deben participar en la respuesta a los helmintos

  41. La modulación de DC (en contra de la respuesta tipo 1) por antígeno soluble de huevo de Schistosoma (SEA) es independiente de MyD88 (y de TLR2, TLR4) MyD88 KO WT Respuestas in vitro de DC WT y MyD88 KO estimuladas con SEA y/o LPS (el LPS tiene efectos independientes de MyD88) De Kane et al 2008 IAI 76: 5754

  42. Y SEA puede inducir respuesta Th2 in vivoen forma independiente de TLR2 y TLR4 Inmunización con DC pulsadas con SEA. Respuestas ex-vivo de esplenocitos reestimulados con SEA De Kane et al 2008 IAI 76: 5754

  43. Varios receptores lectina tipo C interaccionan con SEA De: van Liemptet al 2007, Mol Immunol 44:2605 Los carbohidratos han sido implicados la inducción de Th2 por SEA y por otras preparaciones de helmintos

  44. El componente principal de SEA inductor de Th2 es una glicoproteína con actividad ribonucleasa. La polarización a Th2 es independiente de MyD88 y TRIF, es decir de TLRs Polarización in vitro de células T DO.11.10, específicas para OVA en presencia de DCs pulsadas con SEA u omega-1, con o sin inhibición de actividad ribonucleasa (DEPC) Se discute qué es lo que detectan las DC en omega-1 De: Steinfelder et al 2009 J ExpMed 8:1681

  45. La actividad proteolítica extracelular debe ser un “PAMP” para Th2 Muchos alergenos ambientales tienen actividad proteolítica Muchos helmintos usan proteasas para invadir tejidos Existen en células del sistema inmune innato y de tejidos receptores activados por proteasas (PARs) La administración de ovalbúmina junto con la activación de PAR-2 en ratones causa sensibilización alérgica a este antígeno (Ebeling et al 2007 JI 179:2910) Las proteasas inducen la secreción de la citoquina tipo 2 TSLP en células de epitelio respiratorio, en forma dependiente de PAR-2 (Kouzakiet al 2009 JI 183:1427)

  46. Otros misterios en relación a la respuesta tipo 2…. • ¿De dónde sale la IL-4 inicial? • ¿Cuál es la respuesta fenotípica (señales de coestimulación inducidas) a nivel de la DC? ?? ? IL-4 PRRs?

  47. Datos nuevos DC y basófilos La hora del basófilo….. De: Paul y Zhu 2010 NatRevImmunol10:225

  48. Entonces.. PRRs para Th2: No sabemos casi nada. Probablemente PARs, lectinas no identificadas, TLR2, otros ..? PRRspara respuestas reguladoras: No sabemos casi nada. Probablemente TLR2, otros..? Los (otros) TLRs deben contribuir al pequeño componente de tipo 1 (y posiblemente Th17) que existe en respuesta a helmintos Células que comienzan inducción de Th2: DCs, basófilos, células epiteliales Células que comienzan inducción de respuesta reguladoras: DCs (tDCs). Señales de la DC a la célula T para Th2: ??? Señales de la DC a la célula T para respuestas reguladoras: TGF-b, IL-10, moléculas coestimuladoras negativas (PD-L1, PD-L2).

  49. La idea del “embudo”: HABRÍA MUCHOS, DIFERENTES, PAMPs DE HELMINTOS QUE SE UNIRÍAN A UN CONJUNTO LIMITADO DE RECEPTORES ¿TLRs, CLRs, PARs,...? EXPRESADOS EN VARIOS TIPOS CELULARES + ¿Eos, MC, PMN, ...? DC Mac Célula epitelial Basófilo E INDUCIRÍAN UN TIPO RESPUESTA RESPUESTA TIPO 2 MODIFICADA

  50. Entonces: • ¿Cómo “ve” el sistema inmune los parásitos? • ¿Qué PAMPs? • ¿Qué PRRs? • ¿Qué respuestas?

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