1 / 53

TRENS IN MEDICINAL PLANT RESEARCH

TRENS IN MEDICINAL PLANT RESEARCH. 工研院生醫所 報告人 李連滋 中華民國九十六年十二月二十六日. Cost and Time per Drug to Market. Pre-Clinical. Clinical. Post-Marketing. Idea. Market. 10-15 Years. Drug Discovery & Development Process. Phase I. Phase II. Phase III. Demonstrate Safety and Efficacy in Patients

sheri
Download Presentation

TRENS IN MEDICINAL PLANT RESEARCH

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. TRENS IN MEDICINAL PLANT RESEARCH 工研院生醫所 報告人 李連滋 中華民國九十六年十二月二十六日

  2. Cost and Time per Drug to Market

  3. Pre-Clinical Clinical Post-Marketing Idea Market 10-15 Years Drug Discovery & Development Process Phase I Phase II Phase III Demonstrate Safety and Efficacy in Patients Phase ll & lll Clinical Trial Exploratory Lead Optimization Development Candidate Pre-clinical & Phase I Development

  4. From Drug Discovery to Market Discovery (HTS, Selectivity, Potency) Success Rate Preclinical Testing >10,000 Screened  200 enter preclinical test  3 - 5 enter clinical test  1 approved by FDA 60%* in late stage (Efficacy, Safety, DMPK, Tox) Phase I (20-80 volunteers for safety and dosage) 60% Phase II (100-300 patient for efficacy and side effects) 50% Phase III (1,000-5,000 patient for adverse reactions and efficacy) 80% NDA & Approval 90% Post- Marketing * survival rate (Additional testing for other indications and/or long-term safety monitoring) 10-15 Years (~$800 M)

  5. Causes of New Drug Failure Pharmacokinetics 17% Toxicity 17% Miscellaneous 7% Adverse Effects 16% Efficacy 46% Commercial 7% PhRMA, 1998

  6. NEW DRUG DISCOVERY & DEVELOPMENT PORCESS A LINEAR PROCESS Discovery Technologies / Development Services Target Identification Validation Lead Optimization Lead Prioritization Preclinical Development Clinical Development Post Approval Partnerships and Collaborations

  7. 處方藥之來源 B:生技藥物 N:天然物成分. ND天然物成分衍生物: S:純合成化合物. S*:由天然物成分發展之合成化合物. 資料來源：TRENDS IN MEDICINAL PLANT RESEARCH: SCREENING, BIOTECHNOLOGY AND RATIONAL PHYTOTHERAPY

  8. 中藥新藥開發新技術（開發現代化中藥之價值鏈）中藥新藥開發新技術（開發現代化中藥之價值鏈） In vitro test identified with gene pattern extraction Chronic response Acute response Acute response Acute response mRNA RAPD AFLP SSLP RFLP Enzyme activity signal transduction protein expression Supercritical extraction Two phase aquous extration Reversed micellar extraction affinity extraction cDNA variation Cell membrane voltage intra cell Ca 2+ change signal transduction PCR proliferate DNA DNA Arrays Survey Display gene biochemical assay cell-based physiological response assay Analysis gene pattern & compare with active components Materia medica extraction & separation biological activity Preclinical Clinical test • Bioreactor • suspension cultures • embryogenic cultures • HRC’s Affinity membrane artificial membrane ultrafiltration Transgene animal Animal model Bioavailability Pharmacokinetics Toxicology Phase I phase II phase III Pathology new resource Membrane separation In vivo test

  9. Herbal Extraction Separation Purification Compound 1,2,…N Invitro screening Botanical library Crude extract 1,2,3,…n HTS screening Active extract Activity-guided separation Active compound Botanical library Crude extract 1,2,3,…n HPLC/FC prefractionation Fr 1,2,3,….n uHTS screening Active fraction Activity guided separation Active compound Active compound New approach Traditionally Recently

  10. Botanical library collection • Plant materials source: endemic or native • Rich resources • Biodiversity uHTS screening • Over 20 screening models • 1 million compounds/day Fractionation –FC/HPLC

  11. 中藥新藥之目標市場 中醫用藥 西醫市場 科學化中藥 ＯＴＣ市場 新用途開發 臨床試驗 ＊ ＊＊＊ ＊＊＊ 劑型改善 ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ 品管 ＊ ＊ ＊＊ ＊＊ 藥效驗證 ＊ ＊＊ ＊＊＊ 傳統中藥市場 中醫師用藥 ＯＴＣ市場 西醫市場 新用途開發

  12. 中藥新產業成功關鍵因素 • ‧科學和臨床之驗證 • ‧法規審核之通過 • ‧專利保護 • ‧全球市場之經營

  13. 中藥申請專利項目 • 1.既存中草藥之新用途 • 2.中草藥製備之新製程 • 3.中草藥新組合而有特殊用途 • 4. 新有效成份之分離

  14. 中草藥產業/技術現況 例：青蒿素 單離有效成份 H 1~5植物抽取 新藥 IND 植物抽取新藥 （單、複方） 例：銀杏葉抽取物 非傳統方劑 30~50傳統方劑 及健康食品 IND 例：冠心1號、冠心2號 Ｌ 傳統方劑 技術層次 例；六味地黃丸、小柴胡湯、四物湯 風險 資料來源: 中草藥產業技術發展五年計畫

  15. 中西醫學之比較 西醫 疾病 病因除去法 解剖、病理、生理 （實証科學) 對症下藥 內科、外科 有機化學品 中醫 人 體質改善論 陰陽五行、經絡 （玄學） 對證下藥 方劑、針灸 本草 治療對象 治療方法 理論 治病方針 治療手段 藥品

  16. 中藥進入西方醫療體系之問題 • 藥材之均一性 • 多成份、 • 多功能、 • 多基因（因素） • 中西醫學之接軌

  17. Ps:Polysaccharide Sp:soluble protein Sol:shogaol gol:gingerol ep:ephedrine sa, sd:saikosaponin a,d ef:ethy1-α-D-fructofuranoside g1:glycyrrhitin ga:glycyrrhetinic acid il:isoliquiritigenin bi:baicalin be:baicalein

  18. 材料－[湯煎]－湯液－[凍結乾燥]－粉末－[EtOH沈殿]材料－[湯煎]－湯液－[凍結乾燥]－粉末－[EtOH沈殿] 沈殿(Ep) 上清(Es)  多糖體分畫 *洋蔥；紅蘿蔔；牛蔘；蘿蔔；波菜；包心菜；小黃瓜；蕃茄；茄子；一各30g

  19. 中草藥現代化開發方向 中草藥單方現代化 治療藥 銀杏 . 健康食品 紅麴 中藥方劑現代化 治療藥 數種進入臨床但尚無成功實例 由中草藥發現新化學單體 治療藥 麻黃鹼,TAXOL, 青蒿素

  20. 生醫工程中心(BMEC)中草藥開發過去成果簡介 天然藥物提煉 藥材生產技術開發 新藥開發 新劑型 • hesperidin • amygdalin • glyhrrizin • solanesol • inositol • tocopherol • taxol • morphine • papaverine • codeine • noscarpine • 植物組織培養 • 金線蓮 • 日日春 • 紅豆杉 • 醱酵技術 • 冬蟲夏草 • 高濃縮粒劑 • 微膠囊劑型 • 口服液劑 • 速溶粒劑 山防風 巴豆 燈籠草

  21. 1. 藥材生產及培養技術 • 植物組織培養 • 金線蓮 • 日日春 • 紅豆杉 • 藥材成分生產 • Taxol、Shikonin 、 Tripterine 及其衍生物 • 醱酵技術 • 冬蟲夏草

  22. 紅豆杉醇生產 台灣紅豆杉 (枝條、葉片) 癒合組織誘導 細胞懸浮培養 反應器大量培養 產品回收純化 紅豆杉醇 醫界使用 針劑調製 紅豆杉醇原料藥

  23. 2. 萃取、提煉、分離、純化技術 研製項目 技 術 • 萃取 • 溶劑 • 吸附劑 • 離子交換 • 超臨界流體 • 雙水相萃取 • 薄膜分離 • 結晶 • 薄膜蒸餾 • HPLC • hesperidin • amygdalin • glyhrrizin • solanesol • inositol • tocopherol • taxol • morphine • papaverine • codeine • noscarpine

  24. 煙油 n-hexane萃取 皂化 水萃取 乾燥 分子蒸餾 煙油 甲醇溶解 皂化 分配 再結晶 心腦循環改善藥中間體solanesol 之提煉 BMEC製程 傳統製程

  25. 3. 劑型設計開發技術 •  高濃縮粒劑 歸脾湯、補中益氣湯、麥門冬湯、大黃、 • 六味地黃散、甘露飲、四君子湯 •  微膠囊劑型 麥門冬、四物湯、天王補心丹 •  口服液劑 葛根湯、人參養榮湯 •  速溶粒劑 刺五加、補中益氣湯、平胃散、六君子湯 •  貼片劑型 紫雲膏

  26. 配 方 設 計 中藥膠囊新劑型製程開發 粉末造粒 藥 材 過篩整粒 萃取工程 充 填 分離純化工程 膠 囊 濃 縮

  27. 4. 中藥發展NCE新藥 Polythiophene 衍生物 28項 專利 228 化合物 合作單位：NCI、普渡、台大、陽明 山防風 巴豆 燈籠草 多塞吩化合物(Polythiophene) 天然菊科中草藥山防風為多年驗證具奇特廣效性之家傳偏方 多塞吩抗癌藥物為山防風之活性成分 之衍生物 活性測試具有抗癌、抗炎以及免疫調節之功效 腫瘤生長情形，對照組腫瘤肉眼明顯可見，治療組則肉眼看不到且觸摸不到腫瘤 對照組腫瘤肉眼明顯可見，治療組則無肉眼可見的腫瘤存在

  28. 中草藥藥材-管控技術(圖二) GAP規範 藥材來源規範 標準藥材採集 生菌數測定,病原菌偵測 微生物檢測 ,PCR檢測技術 E.Coli,Listeria monocytogenes,Salmonella ShigellaCampylobacterjeuni,Bacillus cereus Aspergillus flavus,A.parasiticus,Penicillus 重金屬殘留檢測 AA,ICP-MS Pb,Cd,Hg,AS,Cu 藥材檢測系統 藥材管控技術 營養成分分析技術 A-BHC B-BHC R-BHC D-BHC 24-DDE 44-DDE 24-DDT 44-DDT Aldrin Dieldrin Endrin PCNB Heptachlor 農藥殘留檢測 GC/SCD AFLP,Amplified length polymorphism rRNA分子標記 CMC規範 RAPD,Ranodm Amplified Polymorphic DNA 分生技術 遺傳基因鑑別 DNA指紋圖譜鑑定法 ITS,Internal transcribed spacer 指標/活性成分資料庫 BioChip,PCR-SSCP,RELP,SEM,PCR-RFLP,MASA-PCR 放射線物質檢測 光譜法 UV,DS,IR,FP,MS,MS/MS,NMR ,LC/MNR 成分檢測 色譜法 TLC,TLCS,HPLC,GC,GC/MS,LC/MS 基原鑑別 差熱分析法(DAT) 理化鑑別 藥材鑑定/功能基因應用開發 X衍射分析法(XRO) 顯微鑑別 X射線螢光光譜分析法(XRF) 藥材保存/運輸 性狀鑑別 計算機圖像分析技術(CIA) 炮製方法及規格 組織切片鑑別技術 粉沫鏡檢技術 偏光顯微鏡鑑別技術 多元回歸分析法 電分析法 示波極譜法,等電法 電泳法 PAGE,2D-PAGE,毛細管電泳法(CE) 資料來源﹔經濟部中草藥辦公室

  29. RAPD 鑑定原理 • 以10個核甘酸的引子由聚合鏈反應逢機複製中藥染色體DNA ，所複製DNA片段的差異可鑑定中藥材的基源 RAPD:逢機複製多樣性DNA

  30. ITS鑑定原理 以聚合鏈反應複製、限制分析或由序列比對中藥材核糖體基因間的序列差異可鑑定中藥材的基源 18S rDNA 5.8S rDNA 28S rDNA ITS:核糖體基因間序列差異區 核糖體基因間序列相同區

  31. 中草藥藥材-資源開發(圖五) 馴化 分化組織培養 增殖 藥用植物 栽培 調節 乾燥,抽出 製品化 化合物單離 中草藥 (藥用植物) 最適化 大量培養 生藥材生產 純化物生產 植物組織培養 細胞懸浮培養 微體繁殖 毛狀根培養 馴化, 隔離溫室, 隔離圃場 基因導入 轉殖細胞培養 基因導入 組織或細胞 遺傳物質 反應器培養技術 細胞生物轉換技術 調節 二次代謝產物生合機制 二次代謝酵素,調節因子 分化組織培養 資料來源﹔經濟部中草藥辦公室

  32. 中草藥組織細胞培養 肝病治療用中草藥細胞系建立 梔子 (Gardenia jasminoids Ellis) 茵陳(Artemisia capillaris Thunb)

  33. 柴胡根培養試驗 北柴胡根培養 高氏柴胡根培養

  34. 植物組織培養用生物反應器的形式(圖六) 空氣 空氣 空氣 氣泡管柱式 氣舉式 攪拌式 滾桶式 液滴/噴霧式

More Related