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Karine Briot Rhumatologie, Hôpital Cochin Paris

OSTEOPOROSE ET CANCER DU SEIN MECANISMES ET TRAITEMENTS. Karine Briot Rhumatologie, Hôpital Cochin Paris. DENSITOMETRIE OSSEUSE. DIAGNOSTIC DE L’OSTEOPOROSE. T  -1 : ostéopénie T  -2,5 : ostéoporose. OMS, 1997. -. Cancer Ovariectomie Chimiothérapie Anti-aromatases. +.

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Presentation Transcript

  1. OSTEOPOROSE ET CANCER DU SEIN MECANISMES ET TRAITEMENTS Karine Briot Rhumatologie, Hôpital Cochin Paris

  2. DENSITOMETRIE OSSEUSE

  3. DIAGNOSTIC DE L’OSTEOPOROSE T  -1 : ostéopénie T  -2,5 : ostéoporose OMS, 1997

  4. - Cancer Ovariectomie Chimiothérapie Anti-aromatases + Surpoids Tamoxifène OSTEOPOROSE ET CANCER DU SEIN

  5. AUGMENTATION DU RISQUE DE FRACTURE APRES CANCER DU SEIN Patientes N = 5298 N (%) 31 0,6 % 74 1,4 % 169 32 % 514 9,7 % 722 13,6 % Controles N = 80848 N (%) 450 0,6 % 789 1,0 % 1867 2,3 % 6108 7,6 % 8480 10,5 % OR (IC 95 %) 0,9 (0,6-1,3) 1,3 (1,1-1,6) 1,3 (1,1-1,6) 1,3 (1,1-1,4) 1,3 (1,2-1,4) Fractures ESF Vertèbres (cliniques) Radius Autres TOTAL Chen Z et al, ASBMR 2003

  6. TAMOXIFENE : EFFET DENSITOMETRIQUE 3 2 1 % Change in Spinal BMD From Baseline 0 -1 Placebo -2 Tamoxifen -3 Baseline 3 mo 6 mo 12 mo 18 mo 24 mo Love et al, NEJM 1992 Pas d’effet chez les femmes non ménopausées Powles et al, J Clin Oncol 1996

  7. ROLE DE L’AROMATASE

  8. SOURIS ArKO BMD rachis (mg/cm2) 80 Sauvages ArKO 60 40 20 0 3 semaines M2 M3 M4 M7 M12 Oz et al, J Ster Bioch Mol Biol 2001

  9. SOURIS ArKO Sauvages Arko 18,9  4,7 29  2 118  25 105  41 128  19 11,5  7,6 25  2 89  20 105  35 154  55 Histomorphométrie BV/TV % Tb. Th (m) C. Th (m) Biologie Ostéocalcine (ng/ml) DPD/creat 0,001 0,001 0,001 0,003 Oz et al, JBMR 2000

  10. INHIBITEURS DE L ’AROMATASE Génération 1 2 3 Stéroïdien Formestane Exemestane (Aromasin®) Non stéroïdien - Aminoglutethimide - Fadrozole - Rogletimide - Anastrozole (Arimidex®) - Letrozole (Femara®) - Vorozole

  11. ATAC - EFFETS SECONDAIRES 5 ans Anastrozole Tamoxifène 3 094 40.9 10.2 0,8 0.5-0.9 N Bouffées de chaleur (%) Saignements (%) Cancer de l ’endomètre (%) AVC (%) Accident Thrombo-embolique (%) Affections musculosquelettiques (%) 3 092 35,7 5.4 0,2 2,0 2,8 46.6 < 0,0001 < 0,0001 0,02 0,03 < 0,0004 4.5 37.1 <0.0001 Lancet 2004

  12. ATAC - TOLERANCE OSSEUSE 5 ans Anastrozole Tamoxifène 3 094 1148 (37.1 %) 3 092 1440 (46.5 %) N Accidents musculosquelettiques (%) Fractures ESF Vertèbres Radius autres sites < 0,0001 237 (7.7 %) 31 (1 %) 27(0.9%) 63 (2.0 %) < 0,0001 340 (11 %) 37 (1.2%) 45 (1.5%) 72(2.3 %) 220(7.1%) 142 (4.6%) Arthralgies p≤0.0001 1100 (35.5%) 911 (29.4%)

  13. INCIDENCE FRACTURAIRE 4 % de fractures Anastrozole (A)Tamoxifen (T) 3 2 1 RR=1.55 P <0.0001 RR=1.03 P =0.79 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Temps depuis la randomisation (années) A T 2984 2976 2859 2824 2745 2699 2640 2572 2496 2419 2306 2208 2077 2000 1713 1645 702 659

  14. EFFET DE L’ANASTROZOLE SUR LE NTX % 60 50 40 30 20 Anastrozole 10 0 -10 Contrôles -20 -30 Tamoxifene -40 -50 MOIS -60 3 6 12 ASCO 2006

  15. % 4 2 0 -2 -4 -6 -8 ANS -10 1 2 3 4 5 ATAC –DMODonnées à 5 ans % 4 2 0 -2 -4 -6 -8 -10 ANS 1 2 3 4 5 Rachis lombaire Fémur total ASCO 2006

  16. EFFETS OSSEUX DES TRAITEMENTS Coleman et al, Lancet 2007

  17. RISQUE D’OSTEOPOROSE ASCO 2006

  18. ANTI-AROMATASE : PREVENTION DES EFFETS OSSEUX Qui ? • fracture prévalente • ostéoporose densitométrique

  19. EN PRATIQUE 1. PAS DE FRACTURE T > -1  rien T  -2  bisphosphonate -1 > T > -2  ?, prise en compte des autres facteurs de risque (âge, IMC<19, antécédent parental de Fracture) 2. SI PAS DE TRAITEMENT: DXA 18 à 24 mois et traitement si perte osseuse supérieure à 0,03g/cm². 3. DANS TOUS LES CAS - Apports calciques d’au moins 1 gramme - Supplémentation en vitamine Dtaux sériques de 25 OH vitD= 30 ng/ml

  20. TRAITEMENT DE L’OSTEOPOROSE • • FACTEURS DE RISQUE • • VITAMINE D ± CALCIUM • PREVENTION DES CHUTES FORMATION RESORPTION • TERIPARATIDE • • RALOXIFENE • BISPHOSPHONATES • • RANELATE DE • STRONTIUM

  21. LES BISPHOSPHONATES Alendronate Fosamax® Risedronate Actonel® Ibandronate Bonviva® Zoledronate Aclasta® Clodronate Clastoban® Pamidronate Aredia® Ibandronate Bondronat® Zoledronate Zometa®

  22. ACIDE ZOLEDRONIQUE Tamoxifène + zoledronic acid (4 mg)* q 6 mo Femmes préménopausées RANDOMISES Tamoxifène Anastrozole +zoledronic acid (4 mg)* q 6 mo Goséreline 3.6 mg/28 days Chirurgie Anastrozole BaselineDMO 3 years DMO finale 6 mois DMO Gnant M, et al. J Clin Oncol. 2006.

  23. VARIATIONS DE LA DMO LOMBAIRE Tam + Zol Anastrozole + Zol T score rachis lombaire Tamoxifen P < .0001 Anastrozole Mois

  24. ETUDE SABRE SABRE (Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate)12-Month Analysis Percentage change in BMD p = 0.0001* 5 Lumbar spine 4 Total hip p < 0.0001* p = 0.0112* 3 Estimated % change in BMD from baseline to 12 months 2 p = 0.4918* 1 p = 0.3511* 0 -1 p < 0.0020* -2 Treatment: Anastrozolealone Anastrozole+ placebo Anastrozole+ risedronate Anastrozole+ risedronate Stratum: Lower risk Moderate risk Higher risk ASBMR 2007 - From Eastell R et al., Sheffield, United Kingdom, abstract S300, updated

  25. Y Denosumab CFU-M OPG RANKL Y RANK Y Ostéoclastes multinucléés Facteurs de croissance HormonesCytokines Y OPG Ostéoclaste mature Ostéoblaste OS LE DENOSUMAB Pre-fusion des ostéoclastes Adapted from Boyle WJ et al. Nature. 2003;423:337-42.

  26. EFFET DU DENOSUMAB Ellis GK et al, JCO 2008

  27. RECHERCHE D’UNE CAUSE D’OSTEOPOROSE SECONDAIRE • 76% des femmes avec cancer du sein ont des facteurs de risque de perte osseuse autre que le traitement antihormonal ou la chimiothérapie • - carence en vitamine D (30ng/ml ou 75 nmol/l) • - hypercalciurie idiopathique • -hyperparathyroïdie à calcémie élevée ou normale Camacho et al, JCO 2008

  28. FORTE PREVALENCE DE L’INSUFFISANCE EN VITAMINE D Khan KJ, et al. Breast Cancer Res Treat 2010

  29. DUREE DU TRAITEMENT ET SURVEILLANCE • Si traitement: la durée du traitement est celle de l’exposition • DMO en fin de traitement sinon 18 à 24 mois après le début par IAs

  30. ANTI-AROMATASESCOMPLICATIONS ARTICULAIRES • Le vrai problème ... • 30 % des patientes dans les études mais variables suivant les études

  31. PREVALENCE DES FRACTURES DANS LES ESSAIS  EFFET DE CLASSE

  32. CARACTERISTIQUES DES DOULEURS ARTICULAIRES • La moitié : aggravation de douleurs persistantes • Délai d’apparition 15 jours à 12 mois • Possibilité de disparition des symptômes à 6 mois pour 50% des cas, et à 18 mois pour 75% des cas. • Disparition à l’arrêt du traitement • En pratique : • Polyalgie ou « syndrome polyalgique » • Douleurs inflammatoires et raideur des mains: atteinte du tissu ténosynovial en IRM (Morales, JCO 2008) • Douleurs articulaires/périarticulaires mécaniques

  33. ANTI-AROMATASESCOMPLICATIONS ARTICULAIRES • « Ménopausal arthritis » • 58 % des femmes ménopausées depuis moins de 2 ans • 28 % au delà Croft, J Rheumatol 1993 • A l’arrêt de WHI • 36 % des patientes (22 % placebo) Ockene et al, JAMA 2005

  34. ANTI-AROMATASESCOMPLICATIONS ARTICULAIRESQuel mécanisme ? EFFET NOCISEPTIF DES ESTROGENES • Effet d’E2 sur les fibres opioïdes du SNC (récepteurs hormonaux) Flores et al, Neuroscience 2003 • Aromatase présente dans les cellules de la corne postérieure Evrard et al, J Comp Neurol 2000

  35. ANTI-AROMATASESCOMPLICATIONS ARTICULAIRESQuel mécanisme ? ROLE DES IMMUNOMODULATEURS DES ESTROGENES • Effet des estrogènes au cours de la PR, du lupus • Souris ARKO pour le gène de l’aromatase développent un syndrome de Sjögren. Shim GJ, PNAS 2004.

  36. ANTI-AROMATASESCOMPLICATIONS ARTICULAIRESEn pratique • Rassurer • Antalgiques - AINS • Changer d’anti-aromatase ? • Patienter...

  37. INTERET DU SWITCH? 100 87.2 73.9 75 Proportion of patients (%) 50 39.7 27.4 25 21 20.1 17.3 15.9 14 12.7 0 Anastrozole Letrozole 71.5% des femmes ont poursuivi leur traitement à 6 mois. 20% des femmes n’ont plus de douleurs musculosquelettiques Briot et al. Breast Cancer Research and Treatment 2010 (in press)

  38. INTERET DU SWITCH? Briot et al. Breast Cancer Research and Treatment 2010 (in press)

  39. CONCLUSION • Les traitements des cancers du sein et de la prostate peuvent provoquer une ostéoporose secondaire. • Lors de leur initiation la recherche de fracture prévalente, et la mesure de la densité osseuse sont utiles. • L ’indication des bisphosphonates dépend de l ’évaluation du risque individuel.

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