Physiologie en gynécologie et en obstétrique

1. Physiologie en gynécologie et en obstétrique Pr Sibony Olivier olivier.sibony@rdb.aphp.fr

2. Physiologie • Le cycle menstruel • La flore vaginale • La continence urinaire • Mécanique obstétricale • Équilibre acido basique fœtal • Lactation • Rapport sexuel

3. Le cycle menstruel • Les éléments du cycle menstruel • Régulation du cycle ovarien • Déroulement du cycle menstruel

4. Les éléments du cycle menstruel • Le couple hormones endomètre • Les ovaires

5. Le couple hormones endomètre • Endomètre • La muqueuse utérine (endomètre) est un tissu qui n'a d'existence fonctionnelle réelle que par les hormones dites sexuelles. • En l'absence de celles-ci - avant la puberté, après la ménopause ou chez la femme castrée ­ c'est un tissu au repos, presque atrophique, de un ou deux dixièmes de millimètre d'épaisseur, fait de quelques glandes éparses dans un stroma de cellules allongées et sans mitose

6. Le couple hormones endomètre • Tout au long de la vie génitale au contraire, l'endomètre va évoluer constamment sous l'action permanente des estrogènes que module la présence intermittente de progestérone.  • Les deux hormones exercent des effets très différents sur la muqueuse utérine, par l'intermédiaire de récepteurs hormonaux spécifiques.

7. Récepteurs hormonaux- 17bestradiol- progestérone Leur quantité varie tout au long du cycle menstruel selon les sécrétions ovariennes. Le nombre de sites récepteurs au 17bestradiolet à la progestérone : • augmente progressivement pendant la phase préovulatoire sous l'influence du 17bestradiol ovarien • diminue progressivement au cours de la phase postovulatoire sous l'action de la progestérone secrétée par le corps jaune.

9. Estrogènes • Hormone de prolifération • Le 17bestradiol induit ses propres récepteurs • Prolifération de la muqueuse : • Prolifération des tubes glandulaires • Prolifération au niveau du stroma • Stimulation de la différenciation des capillaires • L'intensité de ces phénomènes ainsi que le stade final atteint sont, dans une certaine mesure, fonction de la quantité des estrogènes circulants

10. Progestérone • Aucun effet sur une muqueuse au repos • Imprégnation estrogénique nécessaire • Le 17bestradiol induit les récepteurs à la progestérone • La progestérone diminue les récepteurs des estrogènes et de la progestérone • Les estrogènes étant également sécrétés pendant la phase lutéale, l'action de la progestérone sur l'endomètre est en réalité le résultat d'une action combinée, estro­progestative.

11. Progestérone • Action double : • Action anti estrogènes • Antiproliférative • Par diminution des sites récepteurs au 17bestradiol • Action spécifique • Glandulaire : apparition de phénomènes sécrétoires au niveau des glandes • Stroma : œdème, décidualisation • Vasculaire : la paroi des artérioles s’épaissit et prennent une disposition en hélice : artérioles spiralées

12. Imprégnation estro-progestative • Permet les modifications utérines : • Capacité à nider un embryon • En l’absence de fécondation préparer la muqueuse à une desquamation correcte • Hémorragie menstruelle

13. b. Les ovaires • 2 fonctions : • Exocrines : • élaboration de l'ovocyte • Endocrines : • sécrétion d'hormones tributaires l’une de l’autre

14. Les ovaires • Des unités fondamentales : les follicules primordiaux • Chaque follicule : • Ovogonie entourée de la couche folliculaire et de la thèque • L’ovaire embryonnaire contient environ 6 à 7 millions de follicules primordiaux • Dégénérescence massive chez le nouveau né qui se poursuit dans l’enfance • À la puberté : 300 à 500 000 follicules demeurent • 400 à 450 subiront un développement complet jusqu’à l’ovulation, tous les autres involuant vers l’atrésie. La dégénérescence est donc la destinée habituelle du follicule L’évolution vers un follicule mûr pré ovulatoire et l’ovulation doit être considéré comme une exception.

15. Thèque interne ovogonie Thèque externe Couche folliculaire Couche cellulaire : thèque Chaque follicule est constitué d'une cellule germinale: I'ovogonie Entourée de deux couches cellulaires : • la couche folliculaire qui forme une assise de cellules cubiques autour de l'ovogonie • la couche cellulaire appelée thèque, venant d'une différenciation du stroma autour de la couche folliculaire

16. Cette thèque est elle-même histologiquement et fonctionnellement divisée • en thèque interne, au contact de la couche folliculaire, • et thèque externe qui se continue insensiblement avec le stroma dont elle ne représente qu'un simple épaississement.

17. La fonction exocrine de l’ovaire • Aboutit à l’émission de la cellule germinale en vue de la fécondation. • C’est la folliculogenèse : • Recrutement folliculaire • Sélection • Dominance • Ovulation corps jaune

18. Le recrutement folliculaire • Follicule dominant recruté à la fin de la phase lutéale du cycle précédent (J25-J28) • 2 à 5 follicule par ovaire • 2 à 5 mm

19. Sélection • Dès le début de la phase folliculaire • J1 à J5 • 6 à 8 mm • Développement plus rapide que les autres • Le premier follicule capable de synthétiser les estrogènes devient dominant • Sa croissance pré ovulatoire s’accélère grâce à l’effet boule de neige des estrogènes sur la synthèse des récepteurs à FSH

20. Dominance • J6 à J10 • 13 mm • Seul capable de poursuivre son développement en présence de taux décroissant de FSH • Effet FSH like de la LH • La croissance folliculaire se fait au dépends de la couche folliculaire. Celle-ci se transforme en granulosa • Celle-ci sécrète le liquide folliculaire • Follicule cavitaire • 20 à 28 mm • Fait saillie à la surface de l’ovaire

21. Ovulation • Le follicule mûr se rompt 37 à 40 heures après la décharge pré ovulatoire de LH et libère l’ovocyte entouré des cellules de la corona radiata • L’ovocyte reprend sa méiose • Celle-ci s’arrête en métaphase de deuxième division méiotique équationnelle • Elle reprendra après pénétration du spermatozoïde dans l’ovocyte

22. Corps jaune • Après l’ovulation, le follicule subit des remaniements importants • La lutéïnisation commence avant l’ovulation • Lutéïnisation des cellules de la granulosa qui sécrètent de la progestérone. • Durée de vie : 14 jours

23. Fonction endocrine de l’ovaire • estrogènes • progestérone • androgènes

24. Estrogènes • Estradiol et estrone • Sécrétés par thèque interne et granulosa (par conversion des androgènes également sécrété par la thèque interne) du follicule dominant puis du corps jaune • Comme la sécrétion de LH qui la détermine : la sécrétion d’estradiol est pulsatile

25. Progestérone • Uniquement sécrétée par le corps jaune • Uniquement en cas d’ovulation et après l’ovulation • Également pulsatile sous l’effet de la LH

26. Androgènes • Sécrété par le stroma ovarien

27. 2- Régulation du cycle ovarien • Interactions complexes entre : • L’ovaire • Le système hypothalamo-hypophysaire

28. L’ovaire • La régulation paracrine s’exerce au sein de l’ovaire et module la réponse folliculaire à l’action des gonadotrophines • La régulation autocrine s’exerce au niveau de la même cellule, une substance modulant la synthèse d’une autre substance • La plupart des substances ont une action a la fois autocrine et paracrine

29. L’ovaire • Les principaux processus soumis à cette double régulation sont : • Inhibition de la synthèse des estrogènes • Maturation ovocytaire • Rupture ovulatoire de la paroi folliculaire • Régulation de la durée de vie du corps jaune

30. 1 - Inhibition de la synthèse des estrogènes • Inhibition de la FSH avec baisse de l’activité de la FSH au niveau de la granulosa ce qui provoque : • L’inhibition de l’activité aromatase qui entraîne : • une accumulation d’androgènes • l’atrésie folliculaire

31. 2 - Maturation ovocytaire • L’ovocyte bloqué en méïose reprend spontanément sa maturation dès la décharge de LH

32. 3 - Rupture ovulatoire de la paroi folliculaire • Processus mécanique induit par la décharge pré ovulatoire de LH • Délai de 8 à 10 heures car intervention sous l’action de la LH de médiateurs tels que des prostaglandines qui sont eux-mêmes responsables de l’activation d’enzymes protéolytiques au niveau de la cellule de la granulosa responsable de la dégradation secondaire de l’apex du follicule et de sa rupture

33. 4 - Régulation de la durée de vie du corps jaune • La durée de vie du corps jaune est programmée • Son involution ne peut être évité que par l’administration à doses exponentielles d’HCG (comme c’est le cas en début de grossesse)

34. L’hypophyse • Le fonctionnement de l’ovaire est tributaire de l’hypophyse antérieure • Sécrétion des gonadotrophines • FSH : follicle stimulating hormone, hormone folliculo stimulante: • Contrôle le développement des follicules ovariens par l’intermédiaire des récepteurs spécifiques à FSH des cellules de la granulosa • LH : luteinizing hormone, hormone luteo stimulante: • Contrôle la sécrétion des stéroïdes ovariens par l’intermédiaire de récepteurs spécifiques de la thèque interne, de la granulosa puis du corps jaune • Les récepteurs à LH apparaissent sous l’action de la FSH

36. Toutes deux constituées de 2 sous unités différente alpha et bêta chacune formée d’une séquence polypeptidique porteuse d’une ou plusieurs chaînes polysaccharidiques • La sous unité alpha est commune à toutes les hormones glycoproteïques de l’espèce (y compris TSH et HCG) la sous unité bêta est spécifique de chaque hormone • Toutes deux sous la dépendance de la gonadoréline ou GnRH ou LH-RH

37. Leur taux plasmatique de base est le résultat de la sécrétion pulsatile à intervalles réguliers • fréquence et impulsion étant elles-mêmes modulés par les stéroïdes gonadiques.

38. L’hypothalamus • Région minuscule au niveau du troisième ventricule • En fait complexe hypothalamo-hypophysaire • Contient des neurones capables de neurosécrétion • Le neurosecretat capable de stimuler la libération hypophysaire de FSH et de LH est : LH-RH ou GnRH ou gonadoréline

39. Le GnRH • Décapeptide dont la structure est commune à tous les mammifères • La variation de fréquence de la pulsatilité de la sécrétion de GnRH fait varier le rapport LH/FSH

40. Le caractère pulsatile de cette sécrétion est nécessaire à une réponse hypothalamique normale • L’administration continue de LH-RH aboutit à une interruption du fonctionnement du système par blocage des canaux calciques et secondairement par diminution du nombre de récepteurs • La sécrétion épisodique de LH-RH suppose l’existence d’une décharge synchrone des neurones à LH-RH déclenchée par un « pacemaker »

41. La régulation de l’hypothalamus est très mal connue : • phénomène de feed back • action du système nerveux central

42. Le phénomène de feed­back • des taux circulants importants de stéroïdes sexuels (estrogènes, androgènes ou progestatifs) freinent la sécrétion de gonadotrophines • l'absence d'estrogènes du courant circulatoire entraîne une hyperproduction de ces stimulines. • En réalité, ces relations sont beaucoup plus complexes, car les régulations de FSH et de LH sont en partie distinctes.

43. Le phénomène de feed­back • Le taux de LH est surtout réglé par les stéroïdes circulants: • La progestérone diminue la fréquence des pulsations de LH et augmente leur amplitude, aboutissant à une diminution du taux de LH plasmatique. • Il semble que fréquence et amplitude aient des régulations séparées aux niveaux hypophysaire et hypothalamique. • L'estradiol affecte la sécrétion des gonadotrophines à la fois par une action sur la sécrétion de LH­RH et par modification de la sensibilité hypophysaire au décapeptide.

44. Le phénomène de feed­backinhibine A • Le taux de FSH est également modulé par l'inhibine A qui est sécrétée par les cellules de la granulosa. • L'inhibine réagit au niveau de la cellule hypophysaire gonadotrope • ne modifie pas la sécrétion des autres stimulations hypophysaires • se fixe sur des récepteurs spécifiques et différents de ceux de la LH­RH • entraîne en 6 heures une diminution importante du RNA codant pour la synthèse de la sous­unité bêta de la FSH.

45. Le phénomène de feed­backinhibine A variations cycliques : • du contenu en inhibine du liquide folliculaire • du taux de l'inhibine circulante : • durant la période folliculaire : augmentation progressive de la sécrétion d'inhibine jusqu'à la période préovulatoire où se dessine un premier pic • après une diminution postovulatoire, le taux plasmatique d'inhibine présente un deuxième maximum en phase lutéale moyenne pour diminuer en période prémenstruelle. • son profil est donc très voisin de celui du taux plasmatique de l'estradiol

47. L'action du système nerveux central • L'hypothalamus est pratiquement connecté à tout le système nerveux dont il reçoit des informations • on commence à peine à entrevoir le rôle de certains agents (dopamine, prostaglandines, endorphines) dans la régulation de la fonction de reproduction. • La quantité de LH­RH libérée dans les vaisseaux portes est corrélée au niveau du turn­over de la norépinéphrine dans l'hypothalamus antérieur. • Dopamine et sérotonine ont un rôle essentiellement inhibiteur. 

48. L'action du système nerveux central D'autres substances comme : • l'acide gamma­aminobutyrique (GABA), • les endorphines, • le VIP (Vasoactive Intestinal Polypeptide) • le monoxyde d'azote (NO) jouent un rôle dans l'activité pulsatile du GnRH. 

49. L'action du système nerveux central Quoi qu'il en soit, on comprend le rôle : • des stress, • des perturbations psychologiques, • des maladies psychiatriques • et même des médications psychotropes dans les perturbations " de haut en bas " du cycle menstruel.

50. 3- Le déroulement du cycle menstruel • Noyau arque de l’hypothalamus • Gonadotrophines • Ovaires • Cycle de 28 jours