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Leucémie Aigüe Promiélocytaire Traitement de Première Intention

Leucémie Aigüe Promiélocytaire Traitement de Première Intention. Miguel A. Sanz Coordinateur du Groupe PETHEMA Hospital Universitario La Fe Valencia, España. Tozeur, Tunisie (Novembre 2008). Traitement de la LPA Contenu de la présentation. Traitement d’induction Approche actuelle

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Leucémie Aigüe Promiélocytaire Traitement de Première Intention

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Presentation Transcript

  1. Leucémie Aigüe PromiélocytaireTraitement de Première Intention Miguel A. Sanz Coordinateur du Groupe PETHEMA Hospital Universitario La Fe Valencia, España Tozeur, Tunisie (Novembre 2008)

  2. Traitement de la LPAContenu de la présentation Traitement d’induction Approche actuelle Leçons apprises et progrès Alternatives à l’approche standard Controverses et futures directions Traitement post-rémission Approche actuelle Leçons apprises et progrès Alternatives à l’approche standard Controverses et futures directions

  3. Traitement de la LPAApproche actuelle Induction Consolidation Entretien ATRA + CHT Simultaneous ATRA + CHT (2-3 cycles) ATRA + LD/CHT (2 years) Au sujet de la thérapie d’induction?

  4. Thérapie d’Induction avec ATRA + CHT Standard actuel Une fois le diagnostic de LPA est suspecté Confirmer le diagnostic génétique Commencer rapidement avec ATRA et la thérapie de support pour la coagulopathie Une fois le diagnostic génétique est confirmé ATRA + Chimiothérapie avec anthracycline (simultanément) ATRA: 45 mg/m2/d jusqu´à RC (25 mg/m2/d pour les enfants)

  5. Thérapie d’Induction avec ATRA + CHT Séries plus importantes (y compris enfants, adultes, et patients âgés) * Etoposide, thioguanine, amsacrine ** Tous les patients ont été évalués de façon précoce(entre les jours +18 et +36) 1Fenaux et al. Blood 1999; 2Adès et al. J Clin Oncol 2006; 3Burnett et al. Blood 1999; 4Mandelli et al. Blood 1997; 5De la Serna et al. Blood 2008

  6. Thérapie d’Induction avec ATRA + CHT Leçons apprises et progrès Les résultats avec ATRA plus daunorubicine etAra-C sont similaires à ceux obtenus avec ATRAplus idarubicine, sans un avantage apparent avec l´addition d´autres agents Absence virtuelle de résistance leucémique. Maturation retardée avec persistence de blastes occasionnellemnt détectée aprés 40–50 jours après le début du traitement Continuer avec ATRA jusqu´à la différentiation terminale des blastes

  7. Résultats Thérapeutiques avec AIDAImpact de la prophylaxis avec ac. tranéxamique et prédnisone NS De la Serna et al. Blood 2008

  8. Résultats Thérapeutiques avec AIDA Facteurs pronostiques pour mortalité en induction De la Serna et al. Blood 2008

  9. Considérations sur le Traitement du Syndrome de Différentiation Commencer rapidement avec déxamethasone une fois que le syndrome est suspecté. L’arrêt de l’ATRA est seulement indiqué en cas de syndrome de différentiation ou pseudotumor cerebri graves. La déxamethasone doit continuer jusqu’à la complète résolution des signes et symptômes du syndrome de différentiation.

  10. Autres Considérations sur la Thérapie d’Induction Recommandé Légère diminution de la dose de chimiothérapie aux patients âgés (>70 ans) Réduction de la dose d’ATRA à 25 mg/m2/d pour les enfants Commencer rapidement la chimiothérapie en cas d’hyperleucocytose Non recommandé Leucaphérèse pour l’hyperleucocytose (Vahdat et al. Blood 1994) Modification du traitement sur la base d’autres supposés facteurs pronostiques adverses (anomalies cytogénétiques, FLT3, CD56, isoforme BCR3, etc.)

  11. L’évaluation moléculaire après l’induction peut être trompeuse et n’as pas de valeur pronostique dans la LPA: À ce moment, une PCR positive n’est pas prédictive pour une durée plus courte de la rémission Comme dans l’évaluation cytologique, un nombre élevé de cellules avec la t(15;17) reflète une différentiation terminale retardée des blastes Évaluation Moléculaire et Cytogénétique après l´Induction Les médecins doivent s’abstenir de prendre des décisions thérapeutiques en fonction des résultats des tests cytogénétiques et moléculaires post-induction

  12. Le Trioxyde d’Arsénique est une Alternative à l’Induction? 1Shen et al. PNAS 2004; 2Hu et al. Blood 2005; 3Mathews et al. Blood 2006; 4Ghavamzadeh et al. Ann Oncol 2006; 5Estey et al. Blood 2006

  13. Trioxyde d’Arsénique en Induction Status actuel et futures directives Résultats prometteurs sur des séries relativement petites dans certaines institutions Besoin de comparer la toxicité et efficacité du ATO en induction avec l´approche standard Pour l’instant, l’utilisation du ATO doit être réservée pour les patients avec contre-indication de chimiothérapie, ou dans des essais cliniques

  14. Traitement de la LPAContenu de la présentation Traitement d’induction Approche actuelle Leçons apprises et progrès Alternatives à l’approche standard Controverses et futures directions Traitement post-rémission Approche actuelle Leçons apprises et progrès Alternatives à l’approche standard Controverses et futures directions

  15. Traitement de la LPAApproche actuelle Induction Consolidation Entretien ATRA + CHT Simultaneous ATRA + CHT (2-3 cycles) ATRA + LD/CHT (2 years) Au sujet de la thérapie post-rémission?

  16. Thérapie de Consolidation avec CHT Standard actuel Approche plus fréquemment utilisée ≥2–3 cicles de CHT basée sur anthracyclines

  17. Thérapie Post-rémission pour la LPAControverses Rôle de l’Ara-C Rôle de l’ATRA Rôle de l’ATO Rôle de la thérapie d’entretien Prophylaxis du système nerveux central

  18. Consolidation Basée sur la CHTLeçons apprises et progrès Étude European APL & PETHEMA : rôle de l’Ara-C WBC <10×109/L WBC >10×109/L Incidence cumulée de première rechute Incidence cumulée de première rechute 1.0 1.0 Pethema LPA99 trial Pethema LPA99 trial 0.8 0.8 APL 2000 trial APL 2000 trial 0.6 0.6 0.4 0.4 p=0.03 p=0.06 0.2 0.2 0.0 0.0 0 20 40 60 80 0 10 20 30 40 50 60 Months from CR Months from CR Moins de rechutes, hôspitalisation plus courte et moins de morts en rémission sans Ara-C Tendence pour moins de rechutes avec Ara-C Adès et al. Blood 2008

  19. Consolidation Basée sur la CHTLeçons apprises et progrès Rôle de l’Ara-C et autres agents chimiothérapiques MRC AML 15 Trial: APL Induction Consolidation Maintenance ADE + ATRA until CR ADE MACE +/- Gemtuzumab ozogamicin MIDAC MRC approach Randomization Idarubicin + ATRA until CR Idarubicin + ATRA Mitoxantrone + ATRA +/- Gemtuzumab ozogamicin Idarubicin + ATRA 6-MP + MTX + ATRA Spanish approach Burnett et al. ASH 2007

  20. MRC AML 15 Trial: APL No. No. events patients Obs. Exp. 2p=0.9 MRCSpanish 116 5 5.2 116 6 5.8 At risk: MRC Spanish 116 116 71 80 47 56 25 30 1 2 Patients relapsing (%) Incidence cumulée de rechute 100 MRC 75 Spanish 50 25 7% 0 0 1 2 3 4 Years from CR Burnett et al. ASH 2007

  21. MRC AML 15 Trial: APL Patients dying (%) Incidence cumulée de mort en rémission 100 MRC 75 Spanish No. No. events patients Obs. Exp. 50 2p=0.004 MRCSpanish 116 12 6.8 116 2 7.2 25 12% 7% 0 0 1 2 3 4 Years from CR Avantages du “Spanish approach” en qualité de vie et en jours d´hôspitalisation, sans une réduction concernant les réponses hématologiques ou moléculaires Burnett et al. ASH 2007

  22. Thérapie Post-rémission pour la LPAControversies Rôle de l’Ara-C Rôle de l’ATRA Rôle de l’ATO Rôle de la thérapie d’entretien Prophylaxis du système nerveux central 23

  23. Consolidation Basée sur la CHTLeçons apprises et progrès PETHEMA trials: rôle de l’ATRA All patients All patients Disease-free survival(%) Probability of relapse 100 Risk-adaptedconsolidation (LPA99) 1.0 p=0.008 80 0.8 Monochemotherapyconsolidation (LPA96) 60 0.6 40 0.4 Monochemotherapyconsolidation (LPA96) 20 0.2 p=0.008 Risk-adapted consolidation(LPA99) 0 0.0 0 12 24 36 48 60 72 0 12 24 36 48 60 72 Time (months) Time (months) No. at risk No. at risk LPA96 LPA99 157 225 139 181 130 101 127 34 91 50 9 LPA96 LPA99 157 225 139 181 130 101 127 34 91 50 9 Sanz et al. Blood 2004

  24. ATRA + anthracycline mieux qu’anthracycline seule Consolidation Basée sur la CHTLeçons apprises et progrès PETHEMA trials: rôle de l’ATRA Probability DFS p=0.03 1.0 0.8 0.6 LPA99 (n=510) LPA96 (n=156) 0.4 CIR p=0.02 0.2 0.0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 Time (months) Sanz et al. Blood 2008

  25. 0.5 AIDA0493: 49% 0.4 0.3 p<0.0001 0.2 0.1 AIDA2000: 3% 0.0 0 1 2 3 4 5 6 7 Years Consolidation Basée sur la CHTLeçons apprises et progrès GIMEMA trials: rôle de l’ATRA AIDA0493: 38% CIR dans groupe à haut-risque Lo-Coco et al. ASH 2004

  26. Thérapie Post-rémission pour la LPAControversies Rôle de l’Ara-C Rôle de l’ATRA Rôle de l’ATO Rôle de la thérapie d’entretien Prophylaxis du système nerveux central 27

  27. Consolidation Basée sur la CHT Le trioxide d’arsénique a-t-il un rôle? US Intergroup C9710 Trial R EG I S T R A T I O N ATRA 45 mg/m2 PO d1→CR Ara-C 200 mg/m2 IV d3-9 Daunorubicin IV d3-6 50 mg/m2, age ≥3 years 1.5 mg/kg CIVI, <3 years R A N DO M I Z E TWO CYCLES OF: ATRA 45 mg/m2 PO d1-7 Daunorubicin (same doses) X 3 days age ≥15 years x 2 days age <15 years TWO CYCLES OF: ATO O.15 mg/kg/d 5 days/week for 5 weeks Cycle 2 after 2-week rest ATRA 45 mg/m2 PO d1→CR Ara-C 200 mg/m2 IV d3-9 Daunorubicin IV d3-6 50 mg/m2, age ≥3 years 1.5 mg/kg CIVI, <3 years Induction Consolidation Powell et al. ASCO 2007

  28. Event-free survival 1.0 81% ATO 0.8 p=0.001 66% No ATO 0.6 p=0.09 0.4 Pediatric 0.2 0.0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Time (months) La consolidation avec ATO améliore significativement le risque de rechute, EFS et OS parmis les patients avec LPA de nouveau diagnostic (US Intergroup C9710 trial) Consolidation Basée sur la CHT Le trioxide d’arsénique a-t-il un rôle? Powell et al. ASCO 2007

  29. GIMEMA LPA2006 Trial AIDA 2000 (anthracycline seule) Risque bas & moyen (WBC10x109/L) R ATRA + ATO (‘MDACC approach’) Risque haut (WBC 10x109/L) AIDA 2000 (Ida/MTZ + Ara-C + ATRA en consolidation)

  30. FrenchBelgianSwiss Trial Idarubicin plus Ara-C vs ATO vs ATRA Idarubicin plus Ara-C vs Ara-C + ATO NewlydiagnosedAPL Age <70 yearsandWBC £10,000/mL Age <70 yearsandWBC >10,000/mL Age >70 yearsandWBC <10,000/mL Age >70 yearsandWBC >10,000/mL R R Ida 12 mg/m2 x3Ara-C 200 mg/m2 x7ATRA 45 mg/m2 Ida 12 mg/m2 x3Ara-C 200 mg/m2 x7ATRA 45 mg/m2 Ida 9 mg/m2 x3ATRA 45 mg/m2 Ida 9 mg/m2 x3Ara-C 120 x5dATRA 45 mg/m2 Ida 12 mg/m2 x3Ara-C 200 mg/m2x7 ATO 0.15 mg/kg x25 Ida 12 mg/m2 x3Ara-C 200 mg/m2 x7 Ida 12 mg/m2 x3ATO 0.15mg/kg x25 Ida 12 mg/m2 x3ATRA 45 mg/m2 Ida 12 mg/m2 x3Ara-C 200 mg/m2x7 Ida 9 mg/m2 x3ATO 0.15 mg/kg x25 Ida 9 mg/m2 x3Ara-C 60/12h x 5dATO 0.15 mg/kg x25 Ida 9 mg/m2 x3Ara-C 1 g/m2/12hx4 ATO 0.15mg/kg x25 Ida 9 mg/m2 x3Ara-C 1g/m2/12h x4d Ida 9 mg/m2 x3ATO 0.15 mg/kg x25 Ida 9 mg/m2 x3ATRA 45 mg/m2 Ida 9 mg/m2 x3Ara-C 1 g/m2/12h x4 ATRA45 mg/m2 x15dATO 0.15 mg/kg x25 ATRA45 mg/m2 x15dATO 0.15 mg/kg x25 MaintenanceATRA6-MP+MTX MaintenanceATRA6-MP+MTX MaintenanceATRA6-MP+MTX MaintenanceATRA6-MP+MTX MaintenanceATRA6-MP+MTX MaintenanceATRA-6-MP+MTX+ ATO (1st year) MaintenanceATRA-6-MP+MTX+ ATO (1st year)

  31. Thérapie Post-rémission pour la LPAControversies Rôle de l’Ara-C Rôle de l’ATRA Rôle de l’ATO Rôle de la thérapie d’entretien Prophylaxis du système nerveux central 33

  32. ATRA mieux que (>) Observation Tallman et al. N Engl J Med, 1997 Thérapie d’EntretienLa thérapie d’entretien peut être éliminée? ATRA + LD/CT > ATRA > LD/CT > Observation Fenaux et al. Blood, 1999 ATRA + LD/CT = ATRA = LD/CT = Observation Avvisati et al. ASH 2003 Interprétation L’impact de la thérapie d’entretien est inversement proportionnel á l´efficacité anti-leucémique de la thérapie pré-entretien.

  33. Thérapie Post-rémissionRôle de la greffe de cellules souches hématopoïétiques Aucun rôle en première ligne Exception Les patients avec persistence moléculaire confirmée après la consolidation (par PCR de basse sensibilité) peuvent être considérés pour greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques. Breccia et al. Haematologica, 2004

  34. Thérapie Post-rémission pour la LPAControverses Rôle de l’Ara-C Rôle de l’ATRA Rôle de l’ATO Rôle de la thérapie d’entretien Prophylaxis du système nerveux central 36

  35. Prophylaxis du système nerveux centralEst-ce qu’on doit l’inclure dans les stratégies thérapeutiques? Leucocytes = seul facteur de risque indépendant De Botton et al. Leukemia, 2006

  36. Approche actuelleProtocole PETHEMA/HOVON LPA 2005 38

  37. Protocole PETHEMA/HOVON LPA2005Consolidation adaptée au risque ProtocolePETHEMA LPA96 Protocole PETHEMA LPA99 Protocole PETHEMA LPA 2005 • ↓anthracycl. pour LR & IR • Ara-C pour HR ATRA plus consolidation renforcée pour IR et HR ATRA plus anthracyclinemonotherapy Meilleur résultat que LPA99? CR, DFS et RR ~ à GIMEMA Meilleur résultat que LPA96 39

  38. Protocole PETHEMA/HOVON LPA2005 Objectifs de l’étude Addition ATRA ↑effet antileucémique Réduction MTZ ↓ toxicité Réduction MTZ ↓ toxicité Addition Ara-C ↑ effet antileucémique Réduction IDA ↓ toxicité Thérapie d’induction (AIDA) IDA 12 mg/m²/d days 2,4,6,8 (>70 years only days 2,4,6) ATRA45 mg/m²/d day 1 until CR Dexamethasone 2.5 mg/m2/12 h x 15 days (if WBC >5x109/L) Thérapie de consolidation (adaptée au risque) Bas risque (WBC ≤10 x109/L Platelets >40x109/L) Risque moyen (WBC ≤10 x109/L Platelets ≤ 40x109/L) Haut risque (WBC >10x109/L) ≥ 60 y < 60 y IDA 5 mg/m²/d (days 1,2,3,4) ATRA 45 mg/m²/d x 15 IDA 5 mg/m²/d (days 1,2,3,4) Ara-C 1000 mg/m2/d (days 1,2,3,4) ATRA 45 mg/m²/d x 15 IDA 7 mg/m²/d (days 1,2,3,4) ATRA 45 mg/m²/d x 15 #1 MTZ 10 mg/m²/d (days 1,2,3,4,5) ATRA 45 mg/m²/d x 15 MTZ 10 mg/m²/d (days 1,2,3) ATRA 45 mg/m²/d x 15 MTZ 10 mg/m²/d (days 1,2,3) ATRA 45 mg/m²/d x 15 #2 IDA 12 mg/m²/d (day 1) ATRA 45 mg/m²/d x 15 IDA 12 mg/m²/d (days 1,2) ATRA 45 mg/m²/d x 15 IDA 12 mg/m²/d (day 1) Ara-C 150 mg/m2/8 h (days 1,2,3,4) ATRA 45 mg/m²/d x 15 #3 Maintenance therapy (2 years) ATRA 45 mg/m²/d x 15 (every 3 months) Methotrexate 15 mg/m²/d (weekly) 6-Mercaptopurine 50 mg/m²/d 40 Note: In patients aged <20 years, the ATRA dose will be reduced to 25 mg/m²/day fractionated into 2 doses.

  39. Protocole PETHEMA/HOVON LPA2005 Thérapie d’induction (AIDA) Enregistrés 344 CR (283/309) 92% Thérapie de consolidation (Adaptée au risque) Bas risque (WBC ≤10 x109/L Platelets >40x109/L) Risque moyen (WBC ≤10 x109/L Platelets ≤ 40x109/L) Haut risque (WBC >10x109/L) 41

  40. LPA99 vs. LPA2005Meilleurs résultats? Overall RFS 93.4% 88.3% P = NS

  41. PETHEMA LPA2005 vs LPA99Étude de validation des résultas du GIMEMA RFS dans le groupe de haut-risque de rechute Probability 1.0 94% p=0.038 80% 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 24 48 72 96 120 Months

  42. Remerciements Institutions et médecins participants dans les protocoles du groupe PETHEMA A.K. Burnett (MRC, UK) F. Lo-Coco (GIMEMA, Italy) P. Fenaux L. Adès (FrenchBelgianSwiss Group) B. Löwenberg (Hovon, The Netherlands)

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