1 / 34

Sorular

Sorular. 1. Sistinozis nedir? Verdiği tahribat nedir ve en çok hangi organlar zarar görür? 2. Tedavisi nasıl yapılır? 3. Tedavide dikkat edilmesi gereken hususlar nelerdir? 4. Yeni tedavi yöntemleri nelerdir? 5. Cysteamine göz damlası ve cystagon'un hastalıkla mücadeledeki önemi nedir?

sienna
Download Presentation

Sorular

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Sorular 1. Sistinozis nedir? Verdiği tahribat nedir ve en çok hangi organlar zarar görür? 2. Tedavisi nasıl yapılır? 3. Tedavide dikkat edilmesi gereken hususlar nelerdir? 4. Yeni tedavi yöntemleri nelerdir? 5. Cysteamine göz damlası ve cystagon'un hastalıkla mücadeledeki önemi nedir? 6. Psikolojik olarak nasıl mücadele edilmelidir? 7. Lökosit sistin seviyesi nedir? Hekimler için ne ifade eder? Hastalığın takibindeki önemi nedir? 8. Diyaliz ve nakil ne zaman gerekir?

  2. Sistinoz nedir? • Sistinoz • Otozomal resesif geçişli monogenik bir hastalıktır.Lizozomlarda sistinin dışarı çıkamaması sonucu birikmesi ile oluşur. • Sıklık ~1:200,000 • Bazı toplumlarda daha sık • Böbreklerde proksimal tubulüs fonksiyonlarını bozan en sık genetik hastalıktır (renal Fanconi sendromu)

  3. P P P P A A T T P P P P G G C C DNA nın yapısı

  4. Gen ve Yapısı Her kromozom üzerinde, kalıtımın fiziksel ve fonksiyonel ünitesini oluşturan yüzlerce gen bulunur. Genler - Protein yapılarının şifrelendiği özgün DNA dizilerini içerir. - Tüm genomun sadece % 2 sini kapsar. - Yapı bakımından birbirine benzer.

  5. 1 1 2 2 DNA DNA 3 3 GEN yapısı promotor ekson intron kırpılma noktası donor site acceptor site (verici) (alıcı) TGA ATG

  6. 1 1 2 2 DNA 3 3 Genden Proteine transkripsiyon hnRNA kırpılma 1 2 3 mRNA DUR kodonu BAŞLAMA kodonu ATG translasyon protein

  7. İnsan Genetik yapısı • İnsan genomunda yaklaşık 30,000 ile 35,000 arasında gen bulunduğu düşünülüyor. • Hepsi birbirinden farklı olmakla beraber, bir gende ortalama 3000 nükleotid var. • Saptanan genlerin yaklaşık % 50 sinin henüz fonksiyonları bilinmiyor. • İki insan arasında nükleotid dizi benzerliği % 99.9 • Monogenik yaklaşık 2000 hastalık geni tanımlanmıştır.

  8. Kalıtım Modelleri 1. Otozomal dominant 2. Otozomal resesif 3. X e bağlı

  9. 1 2 7 3 4 5 8 6 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Otozomal resesif kalıtım

  10. Mutasyon • Genetik hastalıklara yol açan DNA farklılıklarına MUTASYON denir.

  11. Gen Mutasyon Tipleri Nokta mutasyonları, substitution DNA da bir bazın çıkarak yerine başka bir bazın girmesi. Nelere yol açar ? - Yanlış anlamlı mutasyonlar, missense - Anlamsız mutasyonlar, nonsense - RNA kırpılma mutasyonları, splicing - Düzenleyici mutasyonları, regulatory

  12. Gen Mutasyon Tipleri Yanlış anlamlı mutasyonlar, missense Fonksiyonun değişmesine neden our. SEN BİR ODA BUL• SEN BİR ADA BUL• Genetik hastalıklara neden olan mutasyonların > % 50 si bu mutasyonlardan kaynaklanır.

  13. CTNS gen yapısı (17p13, 23 kb) Cystinosin GYDQL YFPQA TAG ATG 1 2 3c 44 5 6 7 8 9 10 11 12 Avrupa toplumunda en sık mutasyon: 57 kb delesyonu: CTNS gen, CARKL gen (Town et al. 1998, Wamelink et al. 2008) 13

  14. nucleus cystine cystine H+ cystine cysteine cystinosin cysteine H+ cysteine cystine lysosome protein degradation cytoplasma 14

  15. nucleus cystine O2-. interstitium lumen cytosole lysosome influence on gene expression cysteine  cystine cystinosin oxidative redox state cystine reductase GCS   cystine - LKG - LKG cystine -glut-cys  GSSG/GSH GS H2O2  GSSG  GSH Cysteinylation of PKC- oxoglutarate carrier dicarboxilate carrier glucose GSH reductase mitochonrion glycolytic pathway GSH  GSSG GSH H2O2 GSH peroxidase citric acid cycle O2-. Stimulation of apoptosis SOD ATP ADP + P pyruvate NADH FADH2 e- I II III IV V pyruvate carrier H+ H+ O2-. e- H+ SOD Disturbed ATP metabolism  lipid peroxides H2O2 O2-. 15

  16. Fanconi Sendromu nedir? • Su- elektrolit kaybı, aminoasidüri, glukozüri, fosfatüri, renal tübüler asidozis ve rikets bulgularıyla giden renal fanconi sendromunun kalıtsal yaygın nedenlerinden biri sistinozisdir. • Proksimal tübül reabsorbsiyon bozukluğu neticesinde sodyum, potasyumun idrar ile kaybı,sodyum-bikarbonat ve fosforun geri emilim bozukluğu ile; hiponatremi, hipokalemi, asidoz, hipofosfatemi olur. Ayrıca karnitin atılımı da artar. Fosfor ve kalsiyumun idrar ile kaybı ile nefrokalsinozis gelişebilir.

  17. Klinik Tipleri nelerdir? • İnfantil form: • Fanconi sendromu ~ 3-6 ay • Son dönem böbrek hastalığı (SDBY) ~ 10 yaş • “Geç çıkan” (juvenil) form: • Bulgular geç çıkar (puberte dönemi) • Hafif tubuler yetersizlik, daha çok proteinüri, (hatta nefrotik düzeyde) • SDBY geç gelişir • Oküler form • Oküler ve juvenil tiplerin geçiş şekli 18

  18. Böbrek dışı en çok hangi organlar zarar görür? Göz • Fotofobi • Keratopati • Retinal körlük Endokrin organlar • Hipotiroidi • Diabetes mellitus • Erkek hipogonadism Nöromüskülerhastalık • myopati Nörolojiksorunlar • Epilepsi • Mental sorunlar • Serebellar ve piramidal bulgular • İnmeatakları Karaciğer , pankreas yetersizliği 19

  19. Sistinozda klinik bulgular nelerdir? • Poliüri • Polidipsi • Gelişme geriliği • Rikets • Ateş(dehiratasyon) • Sarışın, açık tenli • Fotofobi, görme bozukluğu • HSM • Hipotiroidizm(genelde subklinik) • Seksüel maturasyonda gecikme • Diabetes mellitus • SSS’e ait bulgular

  20. Sistinozda organlarda sistin birikimi normalin kaç katıdır? Stokes et al. 2008 Wilmer et al. 2008 Böbrek: 200 - 400 x normal Karaciğer: 80 - 1000 x normal Kas: 40 - 70 x normal Beyin: 5 - 20 x normal

  21. Sistinoz Tedavisi nasıl yapılır? Metabolik bozuklukların düzeltilmesi 200-300cc/kg sıvı Hedef değerler:HC03 20 (mEq/l) Na 135 K 3-3.5 P 3,5-4 Cysteamine tedavisi

  22. Büyüme-gelişme geriliği olanlar için cysteamine tedavisi tek başına yeterli olamayacağı için büyüme hormonu replasmanı denenebilir. • Renal yetmezlik geliştiğinde renal transplantasyon yapılmalıdır. Greft dokuda tekrar sistin birikimi olmaz ancak diğer sistem tutulumları için herhangi bir fayda sağlanamaz. • Poliürisi olanlarda bir tedavi seçeneği de bir prostaglandin inhibitörü olan indometazindir. Özellikle poliüri, polidipsi gibi semptomları azaltıp, renin sentezini engelleyerek potasyum kaybını azaltır.

  23. CAT- transporter Tedavide cysteamine nasıl etkilidir? cystinosin cytoplasm cytoplasm cysteine –cysteamine cystine cysteamine cysteine NH2 COOH CH CH2 S S CH2 CH NH2 COOH lysosome NH2 COOH CH CH2 S S CH2 CH2 NH2 SH CH2 CH NH2 COOH HS CH2 CH2 NH2 lysosome + + cystine cysteine transporter 24

  24. Sistinozda cysteamine’nin tedavi edicietkileri nelerdir? • Cysteamine böbrek bozulmasını engeller (Markello et al. 1993). • Cysteamine böbrek dışı organların da bozulmasını engeller. Böbrek nakli sonrası da kullanılmalıdır(Gahl et al. 2002). • Cysteamine damlaları (0.5%) korneadan sistin kristallerini çözer (Tsilou et al. 2002). • ANCAK: • Cysteamine renal Fanconi Sendromunu geri döndürmez • Tedaviye rağmen SDBY ve ekstra-renal komplikasyonlar ilerleyebilir • Tedavide en sık sorunlar : • - 6 saatlik ilaç kullanımı (günlük doz 1.3-1.95 g/m2) • - gastro-intestinal sorunlar(Dohil et al. 2006) • - dimethylsulfit nedeni ile kokulu nefesve ter kokusu(Besouw 2007)

  25. Cysteamine göz damlasının tedavideki önemi nedir? sistinotik retinopati sistinotik keratopati korneall sistinkristalleri 26

  26. Formulation and in vitro evaluation of cysteamine hydrochloride viscous solutions for the treatment of corneal cystinosis Sibel Bozdağ, Koray Gümüş, Özlem Gümüş, Nurşen Ünlü Department of Pharmaceutical Technology, Hacettepe University, Ankara, Turkey

  27. Gel formulations for treatment of the ophthalmic complications in cystinosis Barbara Buchan, Graeme Kay, Anne Heneghan, Kerr H. Matthews, Donald Cairns International Journal of Pharmaceutics

  28. Sistinozda ilaç dışı yeni tedavi olanakları var mı?

  29. Molecular therapy, vol.16, No.8, 1372-1381, aug.2008 Liver from 3-month old ctns -/- mice • Sistinozda gen tedavisi içinengeller: • Gen tüm organlara ulaşmalıdır • Viral vektörler kullanılmalıdır • Sistin düzeyini düşürücü etki kısadır • Gen transferi erken yaşta yapılmalıdır Liver from 6-month old ctns -/- mice

  30. Sistinozda kemik iliği nakli etkili midir? Avantajlar: Çocuklarda uygulanabilir Rejeksiyon yok HSC periferk kandan elde edilebilir Dezavantajlar: in vitroCTNS gen oluşturma genetik özelliklerin geçişi Genetik geçiş için viral vektör gerekli Viral vektörgüvenli olmalı Adeno-associated virus (self complementary AAV serotype 1) Dr. Arun Srivastava (Florida Üniversitesi) Sistinozda otolog BMC ya da HSC transplantasyonu yararlı olabilir

  31. Referans Değerler Nelerdir? • Normal 0.1 +/- 0.1 nmol/mg protein • Heterozigot 0.5 +/- 0.3 nmol/mg protein • Homozigot Sistinoz • Nefropatik 8.9 +/- 4.3 nmol/mg protein • Adölasan 1.9 +/- 0.6 nmol/mg protein • Selim sistinoz 1.1 +/- 0.6 nmol/mg protein

  32. Normal: < 0.2 nmol/mg protein • Heterozigot < 1 nmol/mg protein • Hasta : > 3 nmol/mg protein • Oküler sistinoz 1-5 nmol/mg protein

  33. Cysteamine bitartarate (Cystagon) tedavisinde ne doz kullanılır? • 60-90 mg/kg/gün ya da1.3-1.95 g/m2/gün dozunda kullanılır. • 6 saat aralar ile verilmedir. • İlaç içildikten sonra 15 dakika içinde kusma olursa doz tekrarlanmalıdır. • Başlangıç tedavisinde dozun ¼’ü ile başlanılıp, doz 3-7 gün aralar ile artırılmalıdır. • Amaç sistin düzeyini 1 nmol/mg protein altında tutmaktır. • Erişkin dozu 6 saatte bir 500 mg şeklindedir.

More Related