Neuroendokrine Tumoren des gastropankreatischen Systems (GEP-NET) Behandlung und Prognose

1. Neuroendokrine Tumoren des gastropankreatischen Systems (GEP-NET) Behandlung und Prognose M. Kraft Medizinische Klinik B der Westfälischen Wilhelms-Universität Münster

2. Einteilung der GEP - NET • Einteilung nach Histologie • spezifische Färbemethoden Chromogranin A NSE, Synaptophysin Ki67

3. Einteilung der GEP - NET • Einteilung nach Histologie • spezifische Färbemethoden • Einteilung nach Funktionalität

4. Pankreas Insulinom Gastrinom Glukagonom VIPom Somatostatinom GRFom Darm Karzinoid Lunge Nebenniere Thymus nicht funktionell ~ 30 - 55 % Problem: Diagnose spät funktionell Neuroendokrine Tumoren des gastropankreatischen Systems neuroendrokrine Tumoren

5. Charakteristika GEP-NET

6. Einteilung der GEP - NET • Einteilung nach Histologie • Einteilung nach Funktionalität • Einteilung nach molekulargenetischen Kriterien

7. Multiple Endokrine Neoplasie (MEN) Typ I Erstbeschreibung durchWermer 1954 • autosomal-dominant vererbtes Tumorsyndrom sehr variable Kombination aus • Nebenschilddrüsenvergrößerung (pHPT) + • Hypophysenvorderlappentumore + • Inselzelltumoredes Pankreas Ursache entdeckt 1988 durch Larsson et al.: Mutation auf Chromosom 11q13 (Menin Gen)

8. neuroendokrine Tumore bei MEN I

9. antiproliferative Therapie medikamentöse, symptomatische Therapie chirurgische Therapie solitärer Tumore Heilung Erhaltung der Lebensqualität Kontrolle des Tumorwachstums Grundprinzipien der Therapie bei GEP-NET

10. kurative Therapie bei GEP-NET des Pankreas • chirurgische Resektion derzeit einziger kurativer Therapieansatz • nur bei lokalisierten Tumoren  deshalb Frühdiagnose entscheidend • in Einzelfällen auch gleichzeitige oder zeitversetzte Entfernung einer Metastase möglich • immer auch Tumorart und molekulargentischen Hintergrund berücksichtigen

11. Therapie metastasierter neuroendokriner Tumoren • individuelles spontanes Wachstumsverhalten abschätzen • aggressive Therapien nur bei schnell wachsenden Tumoren • Ziel • Erhaltung der Lebensqualität • antiproliferative Wirkung nicht immer gesichert

12. Therapie von Lebermetastasen • Lokale Therapie • chirurgische Entfernung • Indikation falls > 90 % entfernbar • Perkutane Ethanol Injektion (PEI) • falls < 5 cm • TransArteriell (Chemo)Embolisation (TAE, TACE) Lebertransplantation in Einzellfällen möglich

13. TAE / TACE

14. Medikamentöse Therapie- symptomatisch - • Somatostatin und Somatostatinanaloga • Hormon / körpereigener Botenstoff • bindet an spezifische Rezeptoren (Somatostatinrezeptoren 1-5) • hemmt Freisetzung von • Magensaft • Bauchspeicheldrüsensaft • vielen anderen Hormonen • Interferon – a (alpha) • Botenstoff des Immunsystems, hemmt Virusvermehrung in Zellen • Säureblocker bei Gastrinom • Diazoxid (Proglizem) bei Insulinomen • hemmt Insulinausschüttung aus ß-Zellen des Pankreas • stimuliert die Blutzuckerfreisetzung aus der Leber

15. Therapie metastasierter neuroendokriner Tumoren Langwirksame Somatostatinanaloga • Unterschiede in der Wirkdauer • Octreotid (Sandostatin) 8 h • Lanreotid (Somatuline LP) 10-14 Tage, • LAR-Octreotid (Sandostatin – LAR) 28 Tage • Expression der Rezeptoren für Somatostatinanaloga ist gewebespezifisch (SSTR 1-5) • Mehrzahl der GEP-NET exprimieren SSTR 2 • 35-55%-ige Hemmung des Wachstums

16. Therapie metastasierter neuroendokriner Tumoren Nebenwirkungen von Somatostatinanaloga: • Blähungen • Durchfälle • Fettstühle • Blutzuckerwerterhöhung • Gallensteinleiden (bei OP ggf. Cholezystektomie) Nebenwirkungen selten und fast nie Indikation für Therapie-Abbruch

17. Therapie metastasierter neuroendokriner Tumoren IFN-a • wirkt symptomatisch und hemmt das Tumorwachstum • hemmt die Gefäßneubildung • fördert die Tumorzellzerstörung durch spezialisierte Immunzellen • führt zum Zelltod von Tumorzellen (Apoptose) • hemmt das Zellwachstum • biochemischer Effekt in 40-50 % der Fälle • 20-40 % der Fälle Wachstumsstillstand • 12-20 % der Fälle teilweises Ansprechen • 3x3 – 3x5 Mio. IE / Woche • höhere Dosen ohne zusätzliche Effekt (Öberg, Digestion, 2000; Arnold, Baillieres Clin Gastroenterol, 1996)

18. frühe Nebenwirkungen Grippe – Symptome Durchfall Appetitmangel Übelkeit Kopfschmerzen Leibschmerzen Blutbildveränderungen späte Nebenwirkungen chronische Müdigkeit Depression Infektanfälligkeit Durchfall Leberwerterhöhung Gewichtsverlust Haarausfall Autoimmune Erkrankungen Hypertriglyzeridämie Dermatitis Therapie metastasierter neuroendokriner Tumoren Nebenwirkungen einer Therapie mit IFN-a

19. Therapie metastasierter neuroendokriner Tumoren Kombination IFN-a und Somatostatinanaloga • Kombinationtherapie einer Monotherapie wahrscheinlich überlegen • Ansprechraten bis 67 % (Frank, 1999, Am J Gastroenterology) • Dosis • 3 x 200 µg Octreotid • 3 x 5 Mio. IE IFN-a • Empfehlung: • Einsatz bei allen Patienten die nicht auf eine Monotherapie ansprechen

20. gut differenzierte neuroendokrine Tumore des Pankreas Streptozotocin + 5 FU o. Doxorubicin Ansprechraten 60-70 % Therapie metastasierter neuroendokriner Tumoren systemische Chemotherapie • schnell wachsende schlecht differenzierte neuroendokrine Tumore • Etoposid + Cisplatin Ansprechraten 67 % NW: Nieren- und Leberschaden, Hemmung der Blutbildung, Nervenschaden (Etoposid + Cisplatin) Doxorubicin  Schaden des Herzens, kumulativ ! systemische Chemotherapie nicht indiziert bei GEP-NET des Magens, Dünndarm und Dickdarm

21. Therapie metastasierter neuroendokriner Tumoren Somatostatingerichtete Radiopeptidtherapie • 111 In DTPA- Octreotid (Pentatreotid) • deutliches biochemisches Ansprechverhalten und geringe Toxizität bei progredienten GEP-NET • 90 Yttrium DOTA-Octreotid • ß-Strahler (höhere biologischer Aktivität) • erste Studien zeigen signifikante Abnahme der Tumorgröße • ! Ausscheidung über Nieren  Bestrahlungsdosen der Nieren relativ hoch (nicht mit AS)

22. Somatostatin- rezeptor 90 Y- DOTA - Octreotid innere Bestrahlung antiproliferativer Effekt Somatostatinrezeptor tragende Tumorzelle 111 In - DTPA- Octreotid innere Bestrahlung SomatostatinrezeptorgerichteteRadiopeptidtherapie

23. kurativer Ansatz möglich OP palliativer Ansatz ?? a-Interferon OP TAE/TACE PEI Chemotherapie 90Y-Octreotid Restaging nach 3-6 Monaten Tumorprogress Octreotid symptomatische Therapie Therapie - Zusammenfassung - Erstdiagnose GEP-NET keine klinischen Beschwerden Symptomatik

24. Prognose • individuell verschieden und schwer abschätzbar • auf Grund symptomatischer Therapie Verschiebung des Komplikationsspektrums • Insulinom sehr gute Prognose • Gastrinom und Karzinoid häufiger bereits mit Metastasen • insgesamt langsames Wachstumsverhalten der meisten GEP-NET

25. nein ja gut schlecht Prognoseabschätzung GEP-NET des Pankreas lokal fortgeschritten oder Tochtergeschwülste nein ja Ki-67 > 2 % ? Nerven / Gefäßbeteiligung ? Differenzierung ? niedriges Risiko höheres Risiko