ischemia-reperfusion injury

缺血-再灌注损伤 ischemia-reperfusion injury 广东医学院病理生理教研室

概念原因及条件发生机制功能代谢变化防治的病生基础缺血-再灌注损伤

功能障碍 结构受损再灌注缺血-再灌注损伤 ischemia-reperfusion injury • 概念功能结构损伤加重组织器官缺血 “反常现象”

灌注组织损伤组织损伤 含氧液灌注反常现象 • 氧反常(oxygen paradox) 低氧液

灌注组织损伤组织损伤 含钙液灌注反常现象 • 氧反常(oxygen paradox) • 钙反常(calcium paradox) 无钙液

组织损伤 反常现象 • 氧反常(oxygen paradox) • 钙反常(calcium paradox) • pH反常(pH paradox) 迅速纠正缺血组织酸中毒

原因及条件 • 原因缺血后血液再灌注 • 全身循环障碍后恢复血供 • 组织器官缺血后恢复血供 • 某一血管再通后

缺血-再灌注损伤 • 原因及条件 • 条件 • 缺血时间 • 侧支循环 • 需氧程度 • 再灌注条件高压、高温高钠、高钙

概念原因及条件发生机制功能代谢变化防治的病生基础缺血-再灌注损伤

发生机制 • 自由基的作用 • 细胞内钙超载 • 白细胞的作用

氧自由基 （L .） • 脂质自由基自由基（如Cl . CH3. ） • 其它化学性质活泼氧化性强半衰期短 • 自由基的作用自由基（free radical）指外层轨道上有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称。

非脂质氧自由基: O2 .OH .NO • 脂质氧自由基: LO . LOO . _ 氧自由基（oxygen free radical) -由氧诱发的自由基

活性氧（reactive oxygen species, ROS) 活性氧指一类由氧形成的，化学性质非常活泼的含氧代谢产物的总称。 • 氧自由基: O2 .OH .LO .等 • 非自由基物质: 1O2 H2O2

4e_+4H+ O2 2H2O （98%）细胞色素氧化酶系统 e_ e_+H+ e_+2H+ e_+H+ Fe 3  O2. OH. H2O O2 H2O2 _ SOD （1-2%） H2O 是其他自由基和活性氧产生的基础 O2. _ 活性氧的产生 OH.是体内最活跃、毒性最强的氧自由基

机制 • 自由基的作用 • 氧自由基生成增多的机制 • 黄嘌呤氧化酶途径 • 中性粒细胞激活 • 线粒体功能障碍 • 儿茶酚胺的自身氧化

黄嘌呤氧化酶途径 缺血缺氧 ATP ATP 90% ADP Ca2+↑ 蛋白酶 10% AMP H2O2 次黄嘌呤 O2._ + + 黄嘌呤 O2 O2 XO 再灌注 H2O2+ O2._+ 尿酸 OH. 机制黄嘌呤脱氢酶(XD) 黄嘌呤氧化酶(XO)

中性粒细胞激活 趋化物等(C3, LTB4等) ↑ O2 再灌注 ↑ 耗氧量↑ NADPH氧化酶NADH氧化酶 O2._ ↑ 机制组织缺血中性粒细胞激活呼吸爆发（respiratory burst）

线粒体功能障碍 ATP Ca2+入线粒体 细胞色素氧化酶系统失调 Mn-SOD↓ O2 4价还原↓ 再灌注单电子还原↑ O2 + e_ O2._  机制缺血缺氧

儿茶酚胺的自身氧化 交感-肾上腺髓质系统兴奋儿茶酚胺↑ O2 再灌注单胺氧化酶 O2._ 机制缺血缺氧

机制 • 自由基的作用 • 自由基的损伤作用 • 膜脂质过氧化增强 • 抑制蛋白质的功能 • 破坏核酸及染色体

机制 • 自由基的损伤作用 • 膜脂质过氧化增强脂质过氧化指自由基可与膜内多价不饱和脂肪酸作用，形成脂质自由基和脂质过氧化物的过程。

-S-S- OH OH HO HO CH3-S- O 脂质-脂质交联从氧化的脂肪酸释出的丙二醛MDA 脂肪酸氧化机制 • 膜脂质过氧化增强 ①破坏膜的正常结构液态性↓、流动性↓、通透性↑

机制 • 膜脂质过氧化增强 ②间接抑制膜蛋白功能 • 离子泵功能障碍 • 细胞信号转导功能障碍 ③促进自由基及其它生物活性物质生成促进花生四烯酸代谢 ④线粒体受损 ATP生成↓

机制 • 自由基的作用 • 自由基的损伤作用 • 膜脂质过氧化增强 • 抑制蛋白质的功能 • 破坏核酸及染色体

蛋白质-蛋白质交联 脂质-蛋白质交联二硫交联蛋白质断裂 -S-S- OH OH HO HO CH3-S- 脂质-脂质交联 O 从氧化的脂肪酸释出的丙二醛MDA 氨基酸氧化脂肪酸氧化机制 • 抑制蛋白质的功能

OH. 碱基羟化或DNA断裂机制 • 自由基的作用 • 自由基的损伤作用 • 膜脂质过氧化增强 • 抑制蛋白质的功能 • 破坏核酸及染色体

细胞内Ca2+异常 细胞结构损伤功能代谢障碍 • 细胞内钙超载 • 钙超载(calcium overload) 病因

Ca2+ IP3受体通道 Ca2+泵肌浆网线粒体结合于质膜糖被的Ca2+ VDCC Ca2+泵 Ca2+ Ca 2+ ROCC Na+-Ca2+交换蛋白 Na + [Ca2+]i：10-7M [Ca2+]e：10-3M 细胞内Ca2+的稳态调节

Ca2+ Na+/Ca2+交换蛋白 Na+/Ca2 +交换蛋白(正向转运) 3Na+ Ca2+出胞机制 • 细胞内钙超载 • 再灌注钙超载机制 • Na+/Ca2+交换异常生理情况

缺血-再灌注 钙反常 3Na+ Na+/Ca2+交换蛋白 Na+/Ca2 +交换蛋白(反向转运) ↑ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+入胞↑ 机制 • 再灌注钙超载机制 • Na+/Ca2+交换异常 ?

3Na+ Na+/Ca2+交换蛋白 Na+/Ca2 +交换蛋白(反向转运) ↑ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ k+ Na+ 胞内Ca2 + ↑ 钠泵机制 Na+/Ca2+交换异常的原因 ①胞内Na+ Na+ ATP  再灌注缺血

3Na+ Na+/H+交换蛋白↑ Ca2+ Ca2+ Ca2+ 胞内Na+ ↑ Ca2+ Na+/Ca2 +交换蛋白(反向转运) ↑ 胞内Ca2 + ↑ 机制 Na+/Ca2+交换异常的原因 ①胞内Na+ Na+/Ca2+交换蛋白 ②胞内H+ Na+ Na+ k+ Na+ Na+/H+ 交换蛋白 H+  钠泵缺血再灌注 H+ H+ 

机制 Na+/Ca2+交换异常的原因 ①胞内Na+ ②胞内H+ ③PKC活化

CA，1、β受体 NE PLC PIP2 Gq 1 NE DG β IP3 Na+ PKC Na+/H+ 交换蛋白 Ca2+ Ca2+ Ca2+ 受体操纵性钙通道 Ca2+ 肌浆网 H+ Na+/Ca2+交换蛋白 3Na+ 机制缺血- 再灌注 Ca2+ ↑ PKC对Na+/Ca2+交换蛋白的间接激活

①胞内Na+ ②胞内H+ ③PKC活化机制 • 再灌注钙超载机制 • Na+/Ca2+交换异常

Ca2+内流↑ 缺血膜屏障作用↓ 膜通透性↑ Ca2+激活磷脂酶，使膜磷脂分解再灌注自由基使细胞膜脂质过氧化机制 • 再灌注钙超载机制 • Na+/Ca2+交换异常 • 生物膜损伤 • 细胞膜损伤

Ca2+内流↑ • 线粒体膜损伤 ATP ↓ Ca2+摄取↓ • 肌浆网膜损伤机制 • 再灌注钙超载机制 • Na+/Ca2+交换异常 • 生物膜损伤 • 细胞膜损伤

线粒体功能障碍 ATP消耗↑、生成↓ • 激活多种酶磷脂酶、蛋白酶、ATP酶、核酶 • 促进氧自由基生成促使XD→XO 机制 • 细胞内钙超载 • 钙超载的损伤机制

肌原纤维过度收缩 肌纤维挛缩、断裂→细胞骨架的破坏机制 • 钙超载的损伤机制 • 再灌注性心律失常收缩带 (1)再灌注，ATP↑,胞浆内Ca2+ ↑ (2)再灌注，消除了H+对心肌收缩的抑制作用

白细胞 内皮细胞粘附分子 自由基钙超载膜磷脂降解白C粘附、聚集和激活 LTB4、PAF 补体、激肽（趋化因子）机制 • 白细胞的作用 • 再灌注时白细胞的激活再灌注

主要决定因素： 激活的中性粒细胞与血管内皮细胞相互作用机制 • 白细胞的作用 • 白细胞介导再灌注损伤 • 微血管损伤

无复流现象 机制 • 白细胞介导再灌注损伤 • 微血管损伤 • 微血管血液流变学改变白细胞粘附→微血管血流阻塞 • 微血管口径↓ 内皮肿胀，缩血管物质释放等 • 微血管通透性增高：水肿自由基损伤，白细胞粘附等

机制 • 白细胞介导再灌注损伤 • 微血管损伤无复流现象无复流现象(no-reflow phenomenon) 恢复血液灌注后，部分缺血区的微血管依然得不到充分血流灌注的现象称无复流现象.

机制机制 • 白细胞介导再灌注损伤 • 细胞损伤白C与内皮C释放的致炎物质所致如自由基、蛋白酶、细胞因子等

机制小结 缺血性损伤自由基再灌注钙超载白细胞再灌注损伤？

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