Mitä gallium-kemia tuo PET-diagnostiikkaan?

1. Mitä gallium-kemia tuo PET-diagnostiikkaan? Professori Aapo Ahonen HUSLAB, Kliinisen fysiologian ja isotooppilääketieteen vastuualue Meilahden sairaalan isotooppilaboratorio Isotooppipäivät Kotkassa 7.5.2010

2. Jäsentely Tausta Missä mennään Tilanne HYKS:ssä Pääindikaatiot NET Ga-68 DOTA-johdannaiset (uusi EANM:n menetelmäohjeistus) Tuloksia Muita mahdollisuuksia Uhkakuvia Tulevaisuus

4. Mitä kaikkea voi kuvata Ga-68:lla • Kelaatit DTPA ja DOTA mahdollistaa peptidien ja vasta-aineiden kuvantamisen. 68Ga-DOTATOC (T½=68 min.) lisäksi tarjolla 64Cu-TETA-OC (T½=12 h) 18F-DOPA (T½=110min.) • Pääindikaatio somatostatiinireseptorien kuvantaminen neuroendokriinisissä tuumoreissa • Tulehdusmuutosten kuvantaminen; VAP, tulehdussolut, verisuonten plakit • Muita peptidejä; gastrin-releasing peptide (GRP), Bombesin, prostata-ja rintasyöpä glucagon-like peptidi-1 (GLP-1), insulinoma, gastrinoma, pheoshromocytoma cholecystokinin-2 (CCK2), medullaarinen kilpirauhassyöpä, pienisoluinen keuhkosyöpä, astrocytoma integrin-targeting peptides, tuumoriangioneogeneesi (arginine-glycine-aspartic acid peptide, RGD)

5. Are radiogallium-labelled DOTA-conjugated somatostatinanalogues superior to those labelled with other radiometals?P. Antunes &M. Ginj & H. Zhang & B. Waser &R. P. Baum & J. C. Reubi & H. Maecke Eur J Nucl Med Mol Imaging (2007) 34:982–993

6. 68Ga-DOTATOC 68Ga3+ • t1/2 =68 minuuttia • hajoaminen: 1,90 MeV β+ 89 % 1,08 MeV γ 3,2 % • kemia kuten raudalla • saadaan 68Ge/68Ga-generaattorista ultrapuhtaaseen veteen valmistetussa 0,1 M HCl:ssa • 68Ge t1/2 =271 vrk • nimellisaktiivisuus 30 mCi (1,11 GBq)

7. 68Ga-DOTATOC DOTATOC • DOTA= kelaattori • TOC= Tyr3-oktreotidi • DOTATOC on peptidi ja synteesin lähtöaine • saatavana GMP-tasoisena • sitoutuu somatostatiinireseptoreihin 2 (ja 5)

8. Tilat ja laitteet • Synteesilaitteena on Modular Lab, jossa on eräkohtainen synteesin kulun seuranta ja tietojen tallennus • Synteesilaite sijoitetaan lyijysuojattuun isolaattoriin, jonka puhtausluokka on A • Isolaattori sijoitetaan puhdastilaan, jossa myös solumerkkaukset tehdään • Solumerkkaukseen käytettävää laminaarivirtauskaappia käytetään synteesien esivalmisteluihin • Mm. steriilien osien kokoaminen ja reagenssien valmistaminen

9. Neuroendokriiniset tuumorit voivat saada alkunsa • GI-kanavasta (karsinoidikasvaimet, gastrinooma) • haimasta (gastrinooma, glukagonooma, vipooma, somatostatinooma, insulinooma) • sympaattisesta hermostosta (neuroblastooma, ganglioneuroblastooma, ganglioneuroma, paragangliooma)

10. lisämunuaisytimestä (feokromosytooma) • karotissolmukkeesta (kemodektooma) • kilpirauhasen C-soluista (medullaar. kilpirauhas-ca) • joistakin muista ihon, keuhkojen, hermoston tai urogenitaalielimistön soluista

11. Procedure Guidelines For PET/CT Tumour Imaging with 68Ga-DOTA conjugated peptides: 68Ga-DOTA-TOC, 68Ga-DOTA-NOC, 68Ga-DOTA-TATE, 2010 Virgolini et al (lausuntokierroksella) Tumours, with high expression of receptors · Gastro-entero-pancreatic tumours (GEP) (e.g.: carcinoids, gastrinoma, insulinoma, glucagonoma, VIPoma, etc.), functioning and non functioning · Sympatho-adrenal system tumours (phaeochromocytoma, paraganglioma, neuroblastoma and ganglioneuroma) · Medullary thyroid carcinoma · Pituitary adenoma · Merkel cell carcinoma · Small cell lung cancer

12. Procedure Guidelines For PET/CT Tumour Imaging with 68Ga-DOTA conjugated peptides…….. • Tumours with low expression of receptors • Breast carcinoma • Melanoma • Lymphomas • Prostate carcinoma • Non-small cell lung cancer • Sarcomas • Renal cell carcinoma • Differentiated thyroid carcinoma • Astrocytoma • Meningioma

13. Procedure Guidelines Imaging with 68Ga-DOTA conjugated peptides…..PET/TT Ga-68 DOTA-peptidikuvantaminen, Indikaatiot neuroendokriinisissä tuumoreissa • Primäärituumorin paikantaminen ja metastaasien etsiminen (staging) • NET-potilaiden seuranta (restaging) • Somatostatiinireseptorien status (potilaat, joilla reseptoreita, hyötyvät todennäköisemmin oktreotidihoidosta) • Potilasvalinta SST-reseptori radioisotooppihoitoon (metastaattinen tauti, ei kirurgisesti hoidettavissa) • Hoitoresponssin arviointi (kirurginen hoito, säde- ja kemoterapia sekä SST-reseptori-radioisotooppihoito)

14. 68Ga-DOTA-Tyr3-Octreotide PET in Neuroendocrine Tumors: Comparison with Somatostatin Receptor Scintigraphy and CTMichael Gabriel1, Clemens Decristoforo1, Dorota Kendler1et al., J Nucl Med 2007; 48:508–518

15. Ga-68-DOTA-TOC, Bone scanning, F-18-Na-fluorideMichael Gabriel1, Clemens Decristoforo1, Dorota Kendler1et al., J Nucl Med 2007; 48:508–518

16. Figure 1. A. Pre-operative assessment in a 54-year-old female with metastatic neuroendocrine tumour to the liver confirmed on CT. • B: Successive coronal sections from Indium-111-octreotide scan showing patchy liver with few lesions. • C: Maximum intensity image (MIP) from a Gallium-68-octreotate PET scan of the same patient showing much more lesions in the liver compared to CT and Indium-111-octreotide as well as multiple soft tissue and bony lesions in the vertebrae, base of the skull and right humerus (arms extended above head). The patient was treated with radionuclide therapy instead of surgery. Khan et al. EJSO 35 (2009) 561-567.

17. A Comparison of 68Ga-DOTATATE and 18F-FDG PET/CT in Pulmonary Neuroendocrine TumorsIrfan Kayani1, Brendon G. Conry1 et al., J Nucl Med 2009; 50:1927–1932

18. A Comparison of 68Ga-DOTATATE and 18F-FDG PET/CT in Pulmonary Neuroendocrine Tumors…… Results: All typical carcinoids showed high uptake of 68Ga-DOTATATE [SUVmax] ≥ 8.2, but 4 of 11 showed negative or minimal 18F-FDG uptake (SUVmax =1.7–2.9). All tumors of higher grade showed high uptake of 18F-FDG (SUVmax ≥11.7), but 3 of 5 showed only minimal accumulation of 68Ga-DOTATATE. Neither case of diffuse idiopathic pulmonary neuroendocrine cell hyperplasia showed uptake of 68Ga-DOTATATE or 18F-FDG. Typical carcinoids showed significantly higher uptake of 68Ga-DOTATATE and significantly less uptake of 18F-FDG than did tumors of higher grade. There was no instance of false positive uptake of 68Ga-DOTATATE, but there were 3 sites of 18F-FDG uptake secondary to inflammation. 68Ga-DOTATATE was superior to 18F-FDG in discriminating endobronchial tumor from distal collapsed lung (P = 0.02).

19. Comparison between 68Ga-DOTA-NOC and 18F-DOPA PETfor the detection of gastro-entero-pancreatic and lung neuro-endocrine tumoursValentina Ambrosini et al., Eur J Nucl Med Mol Imaging (2008) 35:1431–1438 Table 2 Number of lesions detected by the different imaging Modalities Lesion site 68Ga-DOTA-NOC PET 18F-DOPA PET CT–US Lymph nodes 25 21 23 Liver 40 22 34 Lung 6 2 10 Bone 10 10 5

20. Comparison between 68Ga-DOTA-NOC and 18F-DOPA PETfor the detection of gastro-entero-pancreatic and lung neuro-endocrine tumoursValentina Ambrosini et al., Eur J Nucl Med Mol Imaging (2008) 35:1431–1438

21. Theranostics; Somatostatiinireseptorimerkkiaine sekä diagnostiikassa että hoidossaMartijn van Essen et al, Acta Oncologica, 2007; 46: 723-734

22. Ga-68 tulehduskuvantaminen • Ga-68 sitraatti/kloridi kertymämekanismi sama kuin Ga-67:llä, miksi Ga-68 kertyy kuitenkin jo vajaassa tunnissa infektioalueelle? Sitoutuu transferriiniin, leukosyytteihin, bakteereihin, lactoferriiniin ja bakteerien sideroforeihin • VAP-1 vaskulaarinen adheesiomolekyyli endoteelisolujen pinnalla, ekspressoituu tulehduksen yhteydessä, välittää valkosolujen liikennettä, adhesiivisien ominaisuuksien lisäksi entsyymiominaisuuksia • SSAO amiinioksidaasi-entsyymi, entsyymireaktiossa amiini hajoitetaan aldehydiksi, jolloin sivutuotteena vapautuu vetyperoksidia ja ammoniakkia • Sideroforit A. fumigatus siderophores desferri-triacetylfusarine C ( TAFC) Fataaliset infektiot immunosupressiivisilla potilailla (invasive pulmonary aspergillosis, IPA)

23. Maximun intensity projection image of a 68Ga citrate PET in a patientaffected by inflamatory bowel disease. Dose 130MBq, uptake time90 min, acquisition 4 min per bed position. Note the increased andphysiological vascular activity and the increased uptake in the descendingcolon, consistent with a site of inflammation confirmed after surgery. Rizzello et al., Nucl Med Comm 2010

24. 68Ga-Siderophores for PET Imaging of Invasive Pulmonary Aspergillosis: Proof of PrincipleMilos Petrik1, Hubertus Haas2, Georg Dobrozemsky1 et al J Nucl Med 2010; 51:639–645

25. Peptide Receptor Imaging and Therapy*Dik Kwekkeboom, Eric P. Krenning, and Marion de JongJ Nucl Med 2000; 41:1704–1713 FIGURE 8. Lateral (A) anterior and posterior views of head (B) and thorax (C) 24 h after injection in patient with sarcoidosis.There is typical pattern of uptake, resembling gallium scan, withuptake in salivary and lacrimal glands and nose, and in chestmediastinal and bihilar pathology is seen.

28. 2008 SNM Highlights Lecture Henry N. Wagner J Nucl Med 2009; 49:15N-34N

29. Kasvutekijä Her 2 -kuvaus, eläin-PET ja rintasyöpäpotilas B Zhao et al JNM 2009: 50: 239-249

30. In Vivo Delivery of Antisense MORF Oligomer by MORF/Carrier Streptavidin NanoparticlesYi Wang,1,* Xinrong Liu,1 Kayoko Nakamura,2 Ling Chen,1 Mary Rusckowski,1 and Donald J. Hnatowich1,2 CANCER BIOTHERAPY AND RADIOPHARMACEUTICALS Volume 24, Number 5, 2009

31. Tulevaisuuden näkymiä • Radiokemia - isotooppilääketieteen kehitys on suurelta osilta kiinni uusista radiosynteeseistä • Yksilöllisesti määritelty diagnostiikka ja hoito (reseptoristatuksen mukaan cocktails?) • Theranostics: Spesifisessä kuvauksessa käytetään samaa kuin terapiassa, esim. Ga-68-DOTATOC sekä Lu-177-DOTATATE, ß-probe operaatioissa • Nanoteknologia: Nanojohtimia tultaneen todennäköisesti hyödyntämään lääketieteellisissä implanteissa, (radioisotooppi)hoidoissa,diagnostiikassa • Bifunktionaaliset PET/MRI-yhdisteet • PET/Fluores.optiset kuvausaineet • Geenikuvaukset (Proteomiikka, Genomiikka) • Sairaaloihin Ge/Ga-generaattorit kuten nykyään Tc99m-generaattorit? Ehkä joskus ”kittivalmisteita” Ga-68:lle kuten nykyään Tc99m:lle