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非血运重建 ACS 患者的抗血小板治疗

非血运重建 ACS 患者的抗血小板治疗. 阜外医院 钱杰. 1. 3. 激活的 Gpllb/llla. 纤维蛋白原. 血小板. von Willebrand. von Willebrand. 因子 /Gplb 粘附. 胶原. Gpla/lla 粘附. 脂核. 2. 4. 凝血酶. 血小板 4 因子. ADP. CD 40 配体. 5 羟色胺. thrombospondin. 血栓素 A 2. 组织生长因子 β. ACS 急性期过后 , 血小板释放炎性因子 促进斑块的形成及不稳定. 血小板粘附. 血小板聚集. 血小板激活.

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非血运重建 ACS 患者的抗血小板治疗

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  1. 非血运重建ACS患者的抗血小板治疗 阜外医院 钱杰

  2. 1 3 激活的Gpllb/llla 纤维蛋白原 血小板 von Willebrand von Willebrand 因子/Gplb粘附 胶原 Gpla/lla 粘附 脂核 2 4 凝血酶 血小板4因子 ADP CD 40配体 5羟色胺 thrombospondin 血栓素A2 组织生长因子β ACS急性期过后,血小板释放炎性因子促进斑块的形成及不稳定 血小板粘附 血小板聚集 血小板激活 血小板凝块

  3. 氯吡格雷 盐酸噻氯匹定 GP IIb/IIIa (纤维蛋白原受体) 抗血小板药物可通过不同作用机制协同起效 ADP 双嘧达莫/西络他唑 磷酸二酯酶 ADP ADP ADP ADP ADP GP IIb/IIIa受体阻滞剂 cAMP 胶原凝血酶TXA2 激活 COX1 TXA2 TXA2 阿司匹林 ADP = adenosine diphosphate, TXA2 = thromboxane A2, COX = cyclooxygenase. Schafer AI. Am J Med.1996;101:199-209.

  4. ACS 的阿司匹林抗血小板治疗 抗血小板治疗更优 抗血小板治疗更差 心肌梗死、卒中或血管性死亡 风险比和可信限(抗血小板药:对照) % 风险降低(SD) 研究类别 研究数目 抗血小板治疗 调整后的对照组 既往 MI 史11 1330/9677 (13.7%) 1693/9914 (17.1%) 25% 急性心肌梗死 9 992/9388 (10.6%) 1348/9385 (14.4%) 29% 既往卒中/TIA 18 1076/5837 (18.4%) 1301/5870 (22.2%) 22% 不稳定心绞痛 7 182/1991 (9.1%) 285/2027 (14.1%) 45% 0 0.5 1.0 1.5 2.0 Antiplatelet Trialists’ Collaboration. BMJ 1994;308:81-106

  5. 不同剂量阿司匹林的作用 Aspirin (mg daily) No. of Trials % Odds Reduction Odds Ratio 500-1500 34 19 160-325 19 26 75-150 12 32 <75 3 13 Any aspirin 65 23 *Vascular events included nonfatal MI, nonfatal stroke, and death from vascular causes. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. BMJ. 2002;324:71-86. 2.0 0 0.5 1.5 1.0 Antiplatelet Better Antiplatelet Worse Treatment effect P<.0001

  6. CURE 研究: 主要终点: MI/Stroke/CV Death 0 3 6 9 12 20% Relative RiskReduction 0.14 Placebo + Aspirin (n=6303) 0.12 0.10 0.08 Clopidogrel + Aspirin (n=6259) Cumulative Hazard Rate P <.001 N=12,562 0.06 0.04 0.02 0.00 Months of Follow-up Yusuf S, et al. N Engl J Med. 2001;345:494-502.

  7. 亚组分析 * 主要终点事件:死亡/MI/卒中 0.20 0.15 0.10 0.05 0.0 0.20 0.15 0.10 0.05 0.0 血运重建 药物治疗 RR: 0.80 (0.69-0.92) Placebo 累积风险 (%) Placebo Clopidogrel Clopidogrel RR: 0.82 (0.69-0.96) 0 100 200 300 0 100 200 300 0.20 0.15 0.10 0.05 0.0 0.20 0.15 0.10 0.05 0.0 PCI CABG Placebo 累积风险 (%) Placebo Clopidogrel Clopidogrel RR: 0.89 (0.71-1.11) RR: 0.72 (0.57-0.90) 0 100 200 300 0 100 200 300 随访时间 (天) 随访时间 (天) Fox et al. Circulation 2004; 110(10):1202-8.

  8. CHARISMA Aspirin Dosing < 100mg 100mg > 100mg 2.5 2.2 2 1.8 1.7 1.5 1.5 % GUSTO Severe Bleeding 1.4 1.4 1.4 1.3 1.2 1 0.5 0 All Placebo Arm Clopidogrel Arm Steinhubl SR, Bhatt DL, Berger P, et al. Annals of Internal Medicine 2009.

  9. CURRENT – OASIS 7 Trial Aspirin Dose Comparison Mehta A. ESC 2009 Presentation

  10. CURRENT – OASIS 7 Trial HR = 1.17 (0.95-1.44) p = 0.14 HR = 0.95 (0.84-1.07) p = 0.37 HR = 0.85 (0.74-0.99) p = 0.036 Double-Dose vs Standard-Dose Clopidogrel in ACS Clopidogrel: 600 mg load, 150 mg/d x 7d, then 75 mg/d – vs – 300 mg load, 75 mg/d Mehta A. ESC 2009 Presentation

  11. CRUSADE登记研究

  12. STEMI患者相关研究 安慰剂 + ASA: 2311 事件 (10.1%) 心血管死亡 / 再发MI / 再发缺血导致紧急血管重建术 15 氯吡格雷 + ASA: 2125 事件 (9.3%) 安慰剂 20% 10 氯吡格雷 事件 (%) 9% (SE3) 相对危险度降低 (2P=0.002) 终点事件发生率 (%) 相对危险度 0.80 (95% CI 0.65-0.97) P=0.03 5 存活者中的平均治疗周期为：15 天 0 0 5 10 15 20 25 30 自随机分配起天数 (达28 天) 天 Sabatine M et al. New Eng J Med 2005; 352: 1179–1189.

  13. I IIa IIb III I IIa IIb III 如对阿司匹林过敏或胃肠道不耐受，应服用氯吡格雷（负荷剂量300～600mg，维持剂量75mg/天） 采用保守治疗患者，应在其入院后尽早联合使用氯吡格雷（负荷剂量300～600mg，维持剂量75mg/天）阿司匹林和抗凝治疗，至少持续1个月，最好持续1年 所有患者立即给予300mg负荷 剂量 氯吡格雷， 再以每天75mg维持剂量治疗。 除非有极高出血风险，否则 应维持使用12个月 A A A B 2007年AHA/ACC NSTE-ACS 指南建议 2007年AHA/ACC NSTE-ACS 指南建议 2007年 ESC NSTE- ACS指南

  14. 2008年ESC STEMI 最新指南推荐 ESC STEMI Guidelines, EHJ 2008;29:2909-2945

  15. 治疗现状 • GRACE研究显示大约40％ACS患者没有进行导管检查，NSTE ACS仅32.5%接受了PCI治疗，STEMI 介入治疗比例也仅53.7％。 • GRACE中国亚组分析提示所有ACS患者接受PCI比例不到50％。 • ACTION显示60％急性期使用了双抗，74％出院带了双抗，但药物治疗只有55％使用了双抗 • ACS发病率为234例/100,000人·年（粗估） 13亿: 234X13000=3042000 • 中国2009年完成PCI20余万例(ACS ¼） 50000/30242000=1/60

  16. 2823 ACS患者 34% 63% 3% 967 PCI 1775 药物治疗 81 CABG 2级医院 3级医院 1731 ACS患者 1092 ACS患者 44% 52% 80% 19% 4% 1% 764 PCI 899 药物治疗 203 PCI 876 药物治疗 68 CABG 13 CABG 即使在3甲医院，PCI患者也仅占ACS患者一半左右CPACS 2005年(中国急性冠脉综合征临床路径研究) Ruilin G, et al. Heart published online 11 Oct 2007; doi:10.1136/hrt.2007.119750

  17. CPACS显示：约2/3 ACS 中,高危患者未行血运重建治疗 更应积极重视对他们的治疗！ n=968 n=995 n=1010 GRACE危险评分 高润霖等. 中国ACS登记研究CPACS

  18. 25 22.6 再发心梗 其他心血管疾病 肿瘤 非心血管疾病 19.1 20 14.4 15 % 死亡率 10.2 10 5 0 1 2 3 4 4 年份 ACS后患者风险的长期存在 UA/NSTEMI 的累积年死亡率 UA/NSTEMI 4年内的死亡原因 16 15 50 19 70% 的死亡属于心血管疾病 中国住院和远期死亡率分别是6％和12％ Toneja AK. Eur Heart J 2004;25:20:2013-18

  19. 出院后不给以双重抗血小板治疗的危害药物治疗患者的后果最严重出院后不给以双重抗血小板治疗的危害药物治疗患者的后果最严重 • 2000年~2002年，对德国 5886 例 STEMI 病人作 1 年追踪随访 • 将病人按接受阿司匹林+波立维治疗，或只接受阿司匹林治疗分为2组， 观察 1 年 MACE ( 死亡+非致死性CVD事件）发生率的差异 7.6 % 发 生 率 % 4.5 % 4.3 % Euro Heart J. 2006; 27: 2661-2668

  20. TREAD 研究：非介入治疗的 ACS 患者出院后长期给予双联抗血小板治疗的不到 20%

  21. 《ACS非血运重建患者的抗血小板治疗中国专家共识》《ACS非血运重建患者的抗血小板治疗中国专家共识》 目的：强化和规范非血运重建ACS患者的抗血小板治疗

  22. 非血运重建ACS患者抗血小板治疗建议 • ACS的诊断 • ACS的危险分层 • 抗血小板药物及治疗建议 • 阿司匹林 • 氯吡格雷 • GPIIb/IIIa受体拮抗剂 • 关于抗血小板药物“反应的多样性” • 特殊人群的抗血小板治疗 • 出血并发症及处理 • 非血运重建治疗ACS患者的长期抗血小板治疗

  23. ACS诊断现况 • 即使ACS在诊断上早有定义，但仍存在不确定性，GRACE调查证实，临床诊断时： • 15％的Q-Wave MI 被漏诊； • NQWMI在入院漏诊率较高，误诊或漏诊率为53％； • 有５％的患者在入院时诊断为心梗而出院时被排除 • ACS误诊和漏诊，导致患者因未能得到及时和适当的治疗，而出现院内死亡率增加 • 症状不典型ACS的院内死亡率，大大高于有典型症状的ACS病人：尤其是前壁急性心梗的非典型症状患者死亡率最高，其后依次为下壁/侧壁心梗，非ST段抬高心梗和不稳定性心绞痛。

  24. 非血运重建ACS患者抗血小板治疗建议 • ACS的诊断 • ACS的危险分层 • 抗血小板药物及治疗建议 • 阿司匹林 • 氯吡格雷 • GPIIb/IIIa受体拮抗剂 • 关于抗血小板药物“反应的多样性” • 特殊人群的抗血小板治疗 • 出血并发症及处理 • 非血运重建治疗ACS患者的长期抗血小板治疗

  25. NSTE-ACS的危险分层—必须做，而目前临床未做 危险分层已成为治疗指南中初始而关键的一环 NSTE-ACS危险评分的方法: • GRACE评分 • PURSUIT评分 • TIMI评分

  26. NSTE-ACS的危险分层对治疗策略的影响 • 危险分层有助于临床正确和规范地选择早期治疗策略（介入或保守治疗） • 但无论患者是否高危，均应该给予氯吡格雷＋阿司匹林的双联抗血小板治疗 • 而对于STEMI患者，应该积极进行再灌注治疗， 根据患者症状发作时间、心肌梗死危险、溶栓的 危险和PCI相关的延误选择。

  27. 非血运重建ACS患者抗血小板治疗建议 • ACS的诊断 • ACS的危险分层 • 抗血小板药物及治疗建议 • 阿司匹林 • 氯吡格雷 • GPIIb/IIIa受体拮抗剂 • 关于抗血小板药物“反应的多样性” • 特殊人群的抗血小板治疗 • 出血并发症及处理 • 非血运重建治疗ACS患者的长期抗血小板治疗

  28. 阿司匹林治疗建议 • NSTE-ACS所有患者，应尽早给予阿司匹林，负荷剂量150–300mg，维持剂量为75–100mg, 长期治疗 • ACS患者拟行CABG术前不建议停药 • STEMI患者无论是否接受纤溶治疗，初诊时阿司匹林150－300mg嚼服，随后每天75－150mg长期治疗 • 有出血危险因素的患者，选择较低剂量阿司匹林(75mg-100mg/天)。不能耐受或禁忌使用阿司匹林的患者，可考虑长期使用氯吡格雷75mg/d替代。因胃肠道出血而使用氯吡格雷替代阿司匹林时，应同时给质子泵抑制剂

  29. 氯吡格雷治疗建议(一) • NSTE-ACS患者,不准备进行早期（5天内）诊断性冠脉造影或CABG术者，所有患者立即给予氯吡格雷负荷剂量300mg，继之75mg/天。除非有出血的高风险，应持续应用12个月 • STEMI患者,无论是否采用纤溶治疗，应给予首剂负荷剂量300mg（75岁以上和出血高危的患者不用负荷剂量）,继之75mg/天，应至少持续两周14天，可考虑长期治疗，如1年

  30. 氯吡格雷治疗建议(二) • 服用氯吡格雷患者，拟行择期CABG术患者，建议术前停用氯吡格雷至少5天，最好7天，除非血运重建紧急程度大于出血危险 • 如果患者有长期抗凝治疗的适应证：如慢性房颤和房扑，左心室血栓，应用华法林使INR控制在2-3，但此时联合应用阿司匹林和/或氯吡格雷会增加出血风险，应该严密监测。将INR调整在2-2.5，阿司匹林剂量建议为75mg，氯吡格雷剂量为75mg

  31. 非血运重建治疗的ACS患者长期抗血小板治疗 • 非血运重建ACS患者出院后，应长期服用阿司匹林（75mg-150mg/天）和氯吡格雷（75mg/天），最好使用1年 • 高危患者，考虑长期强化双联抗血小板治疗 • 长期治疗过程中持续评估患者缺血症状和出血危险

  32. 严重出血和死亡率相关

  33. 出血量和死亡率相关

  34. 出血并发症及处理 • 轻微出血者可以继续服用抗栓药物治疗 • 严重出血者应停用药物治疗并中和或逆转抗栓作用 • ASA和氯吡格雷均是不可逆的血小板聚集抑制剂，只有补充新鲜血小板才能缓慢逆转。如果需要立即纠正抗血小板作用需要输血小板，建议剂量1-2个单位（机采血小板每200ml含2.5Χ1011血小板） • 输血适应证：出血导致血流动力学异常（低血压）或贫血。应严格掌握输血的适应证，血液动力学稳定、红细胞压积>25%或HB>80g/L ，可暂不输血

  35. 美国CRUSADE研究显示： 对治疗指南遵循直接改善院内的临床结果 对指南的遵循每增加10% → 死亡率下降11% Peterson et al, JAMA 2006;295:1912-1920

  36. 中国指南小结 • 为了加强ACS患者的治疗，改善患者预后，应常规进行危险分层，及时筛选高危患者 • 对于高危患者，应积极采取介入治疗策略 • 对于低危和不适合血运重建患者，应强化指南推荐的药物治疗，尤其是急性期和长期的抗血小板治疗原则 • 氯吡格雷+ ASA的双联抗血小板治疗是非血运重建ACS患者治疗的基石 • 抗栓同时尤其要注意出血危险（如症状、体征）的评估和预防，尤其老年人和肾功能不全等特殊人群患者 • 出血问题上，强调以预防为主，防患于未然 • 尽管不同个体对抗血小板药物的反应存在差异，但是目前还不建议常规进行血小板活性检测来决定是否用药或调整抗血小板药物的剂量

  37. Prasugrel Clopidogrel CV death, MI, or stroke Prasugrel TIMI Major Bleed Prasugrel Clopidogrel Wiviott S et al. NEJM 2007;357:2001. TRITON – TIMI 38 Trial: Prasugrel vs Clopidogrel 13,608 Patients - ACS and PCI

  38. PLATO Trial 11.6% Ischemic Endpoint Bleeding Endpoint 11.2% HR = 1.04 (0.95–1.13) p = 0.43 11.7% 9.8% HR = 0.84 (0.77–0.92) p<0.001 Ticagrelor vs Clopidogrel in ACS Wallentin L et al. NEJM 2009;361:1045

  39. ADP Inhibitors in ACS – Ischemic Endpoint CURE Trial (N = 12, 562) TRITON Trial (N = 13,608) PLATO Trial (N = 18,624) RR = 0.80 (0.72-0.90) RR = 0.84 (0.77-0.92) RR = 0.81 (0.73-0.90) Bleeding RR = 1.38 Bleeding RR = 1.45 Bleeding RR = 1.04 Adapted from Schomig A. NEJM 2009;361:1108

  40. Thrombin Receptor Antagonism TRA Program (29,500 pts) NSTE ACS 10,000 pts 2º Prevention 19,500 pts TRA Placebo TRA Placebo F/U 1 yr minimum 1o EP: Composite of CV death, MI, stroke, urgent revascularization and recurrent ischemia w/ rehospitalization 1o EP: Composite of CV death, MI, stroke, and urgent revascularization ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00526474. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00527943.

  41. Genetic Variations and Clopidogrel Response Pharmacokinetic Response -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20 30 Relative Percent Difference Pharmacodynamic Response -15 -10 -5 0 5 10 25 Absolute Difference Mega JL, Close SL, Wiviott SD, et al. N Engl J Med. 2009;360:354-362.

  42. 总结 • 急性期负荷剂量阿司匹林＋氯比格雷 • 长期小剂量双联抗血小板1年 • 急性期和长期均需关注出血风险，预防为主 • 密切关注其它抗血小板药物临床试验结果 • 密切关注指南更新

  43. 谢 谢！

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