Gli Antidoti

1. Gli Antidoti Prof.ssa Emanuela Masini Università degli Studi di Firenze, Azienda Ospedaliera Careggi Dipartimento di Farmacologia Preclinica e Clinica Unità Operativa di Tossicologia Medica

2. Emergenze tossicologiche Ogni turbamento improvviso dell'ambiente prodotto da una causa chimica che abbia o abbia avuto conseguenze misurabili sul piano dell'economia e della salute pubblica.

3. Elementi costitutivi Causa: natura chimica Effetti: quantizzabili in danni alla salute pubblica e all'economia Cinetica evento: turbamento improvviso dell'ambiente

4. Antidotismo Si definisce come ANTIDOTO ogni mezzo capace di limitare l'intensità dell'effetto indesiderato di una sostanza fino ad annullarlo.

5. Antidotismo Gli antidoti sono sostanze che con meccanismo aspecifico o specifico per vie diverse, possono prevenire o limitare • l’assorbimento • l’azione lesiva sui parenchimi • le alterazioni funzionali indotte dai veleni

6. Storia degli antidoti La Teriaca di Andromaco Il nome deriva dal vocabolo greco "therion" (vipera), mentre la composizione, dal famosissimo contravveleno "Mitridato" usato ed inventato dal grande Mitridate VI Re del Ponto Per combattere la paura ossessiva di essere avvelenato, Mitridate si serviva quotidianamente di una miscela di 36 veleni in piccole dosi fino al punto che si assuefò ad essi (mitridatismo).

7. Storia degli antidoti La Teriaca di Andromaco Mitridate Quando le legioni romane di Pompeo vinsero il suo esercito, Mitridate, decidendo di scegliere la morte per non cadere nelle loro mani, non poté usare il veleno: “…trasse dall'elmo della spada un potente veleno che bevutolo insieme con due figliole, Nicia e Mitridatia, che seco erano, non puote morire, ne gli fece nocumento alcuno, per essere egli assuefatto lungamente al rimedio di questa sua Theriaca. Et gli fu forza volendo uscire di vita farsi ammazzare da Bithio suo soldato. Il che non avenne già alle due giovani che prive erano di una tanta sicurezza però che essendo il veleno maligno et pernitioso troppo ne caderono subito morte…” Girolamo Calestani Delle Osservazioni pag.84-85 Venezia nel 1584 presso Francesco de' Franceschi Senese

8. Storia degli antidoti La Teriaca di Andromaco Pompeo venuto a conoscenza del fatto trovò fra i bottini di guerra la ricetta di Mitridate. Spettò ad Andromaco il Vecchio, medico di Nerone, il perfezionamento della ricetta, cui pensò di aggiungere la carne di vipera sicuro che l'uso della "fiera velenosa", avrebbe accresciuto l'utilità, il vigore e le virtù dell'antidoto. Fumagalli M, Storia e mirabili virtù del farmaco più antico: la Teriaca di Andromaco.

9. Storia degli antidoti Trattato dei Veleni e loro Antidoti (1198 DC) Moses Ben Maimon - Maimonides (1135-1204) Viene considerato l'antesignano della moderna medicina psicosomatica, mettendo in luce i rapporti esistenti fra i sintomi di varie malattie e la psiche. Singolari alcune sue regole di vita come alzarsi presto la mattina, svolgere attività fisica all'aria aperta, ascoltare musica prima di andare a dormire.

10. Storia degli antidoti Con Paracelso nasce il concetto di dose-risposta Theophrastus Bombast von Hohenheim (1492-1541) si laurea in Chimica e Metallurgia (Alchimia) a Vienna e poi in Medicina a Ferrara nel 1515. E’ il primo a impiegare i metalli come farmaci (arsenico, zolfo, oro, antimonio, ferro). Nihil sine veneno praesertim dosi non servari Concetto di dose soglia Arsenicum preparatum cum nitro veneni expers Concetto di antidoto (neutralizzazione chimica) P.F. Mannaioni, 2004

11. Meccanismi di azione degli antidoti ANTIDOTI CHE AGISCONO CHIMICAMENTE Legame diretto al tossico Chelanti CoEDTA, OH-cobalamina Ab monoclonali, Fab, Fv Detossificazione enzimatica: Cosubstrati (Na2S2O3) Enzimi esogeni (rodanasi, AChE) Prevenzione formazione metabolita tossico (metanolo, glicole etilenico) Sostanze metaemoglobinizzanti Riattivazione dell'enzima bloccato dal tossico:Ossime Neutralizzazione del metabolita tossico:N-acetilcisteina, GSH Formazione endogena antidoto

12. Meccanismi di azione degli antidoti ANTIDOTI CHE AGISCONO FARMACOLOGICAMENTE Antagonismo recettoriale Naloxone Flumazenil Atropina Ossigeno Antagonismo funzionale Blu di metilene e di toluidina Diazepam

13. Antidoti che agiscono chimicamente:CHELANTI K1 COMPLESSO CHIMICO prodotto della chelazione METALLO + AGENTE CHELANTE K2 [COMPLESSO CHIMICO] = K [METALLO] X [AGENTE CHELANTE]

14. Antidoti che agiscono chimicamente:chelanti L'edetato calcico disodico (CaNa2EDTA)è una molecola in cui il calcio è chelato da un legame esadentato e può essere spostato dai metalli, provvisti rispetto ad esso di maggiore affinità verso gli stessi punti leganti, formando così un composto chelato prontamente eliminabile per via renale: 2Na+ I metalli che possiedono maggiore affinità per il calcio verso l'EDTA disodico sono il piombo lo zinco ed il rame.

15. Stabilità dei complessi di chelazione di vari ioni con EDTA Ioni metallici Log costante stabilità del complesso

16. British Anti-LewisiteBAL

17. Agenti irritanti-vescicanti Arsine: lewisite (2-chlorovinildicloroarsine) Composto alifatico dell'arsenico, liquido incolore con lieve odore di geranio m.c.l.: 6 ppm per 30 min Tossicità: Agente fortemente irritante su cute e mucose. La lewisite è anche un veleno sistemico in quanto l'arsenico blocca la fosforilazione ossidativa

18. Arsine (lewisite) Sintomi:-bolle cutanee, ustioni -tosse, laringospasmo, EPA, insufficienza resp -agitazione, convulsioni, coma -ipotensione, aritimie -danno epatorenale Primo soccorso-rimuovere la vittima dall'ambiente contaminato ventilazione ed ossigenoterapia -irrigazione abbondante delle congiuntive, uso di lenti con anestetico locale Terapia: BAL : dose iniziale 5 mg/kg, dose di mantenimento 2,5 mg/kg ogni 8-12 ore; poi ogni 12-24 nei giorni successivi, controllo parametri vitali (ALS)

19. Antidoti che agiscono chimicamente:Anticorpi monoclonali

20. Caratteristiche dei Fab rispetto agli anticorpi interi • Rapida distribuzione • Ampio volume di distribuzione • Rapida escrezione renale • Minor potere immunogeno

21. Immunoterapia:successi, fallimenti e promesse nel 2003 • Gli antiveleni di serpenti, di scorpioni hanno 100 anni • Gli anticorpi anti-digitalici (Digibind) ed anti-ofidici: un successo • anticorpi anti-colchicina: un progresso • Anticorpi anti-ADT: una promessa • Anticorpi anti-cocaina: un progetto Chantal Bismuth, 1997

22. Antidoti che agiscono chimicamente: detossificazione enzimatica nell'intossicazione da cianuro IL recettore dell'azione del CN- è il Fe3+ delle emoproteine tissutali (citocromossidasi mitocondriale), l'inibizione da cianuro delle citocromossidasi conduce al blocco della catena respiratoria cellulare (anossia istotossica). L'antidoto in questa intossicazione è fatto produrre dall'organismo: NO3- + 2Hb+++ XOH-+ O2 NO2- + 2Hb++ XO2 + H2O La neutralizzazione dello ione CN- può avvenenire ad opera del Fe3+ della metaemoglobina. Il complesso ciano-metaemoglobina è dissociabile ed il CN- viene eliminato dal rene come tiocianato, dopo l'intervento della solfotransferasi mitocondriale (rodanasi), enzima che catalizza lo spostamento dello zolfo dal tiosolfato al cianuro. Na2S2O3 + CN- Na2SO3 + SCN- Tiosolfato di sodio Tiocianato Cianuro Solfito di sodio

23. NO2 Detossificazione enzimatica del cianuro Idrossicobalamina Tiosolfato J Toxicol Clin Toxicol. 2002;40(2):181-3

24. Cianuro: LD50 nel topo Sun et al., Toxicology 104, 105, 1995

25. Produzione di metaemoglobina MeHB (%Hb totale) Controllo ISDN NaNO2 Sun et al., Toxicology 104, 105, 1995

26. L'antidoto blocca la formazione metabolica del veleno da un precursore meno tossico Metanolo: deprimente del SNC, acidosi metabolica, tossicità per la retina e SNC CH3CH2OH ALDH CH3COOH CH3CHO ADH HCHO HCOOH CH3OH

27. Emergenza tossiche da metanolo N° casi N° morti Luogo, data 163 72 Berlino, 1911 323 41 Atlanta, 1951 ??? 22 Italia, 1986 Il 6% dei casi di cecità nell'esercito americano durante II Guerra Mondiale è stato attribuito ad intossicazioni da metanolo

28. Casi di intossicazione acute da metanolo a Firenze Febbraio-Maggio 1986: 34 pazienti Vino disponibile Vino non disponibile 19 pz Trattamento specifico 15 pz 11 pz nessun trattamento * 4 pz trattamento specifico * Concentrazione metanolo nel vino da 1,2 a 3,6 g/100 ml

29. Insetticidi inibitori della AChE Meccanismo di tossicità Legame stabile con il sito esterasico dell’aceticolina esterasi.

30. Inibitori della AChE Sintomatologia Lacrimazione Scialorrea Diarrea Disturbi visivi (miosi) Broncorrea Spasmo bronchiale Convulsioni Perdita di coscienza Coma Morte per insufficienza respiratoria Diagnosi Anamnesi, esame clinico Dosaggio delle colinesterasi plasmatiche ()

31. Antidoti agli inibitori della AChE AchE fosforilata Pralidossima AchE riattivata Pralidossima fosforilata

32. Mosca: 26 Ottobre 2002 I militari russi hanno impiegato contro il gruppo terrorista che aveva preso in ostaggio centinaia di persone in un teatro, un gas che ha provocato la morte dei terroristi, ma anche di molti ostaggi (n=127). E' stato ipotizzato che il gas utilizzato, fosse: Carfentanil + Alotano

33. Mosca: 26 Ottobre 2002 La morte degli ostaggi potrebbe essere dovuta ad arresto respiratorio conseguente al gas inalato a cui avrebbero concorso altri fattori, come il loro stato di salute Essendo il Carfentalin un oppioide, sarebbe stato sufficiente la somministrazione immediata di Naloxone per salvare alcune vite umane. Carfentanil Naloxone

34. Complicanze maggiori dell'overdose da oppiacei • Encefalopatia post anossica • ARDS • Rabdomiolis • Epatopatia radicalica

35. Monossido di carbonio

36. Effetti del CO sulla catena respiratoria mitocondriale CO

37. Terapia della intossicazione da CO O2 NORMOBARICO IPERBARICO Farmaci corticosteroidi Mannitolo Scavengers dei radicali liberi Sodio bicarbonato

38. SCORTA NAZIONALE ANTIDOTItipologia e caratteristiche deiDEPOSITI Tipo A • Sede : locali o provinciali • Quantità: 4 ore di trattamento per 50 – 100 pazienti intossicati • Antidoti: alta priorità (A1 IPCS) da utilizzare nella sede di cura (PMA, ospedali di riferimento) tra 30 min. e 4 ore • Amile nitrito • Atropina solfato • Pralidossima • Fisostigmina • Bicarbonato di sodio • Blu di metilene • Calcio gluconato • Naloxone cloridrato • Polietilenglicole 400

39. SCORTA NAZIONALE ANTIDOTItipologia e caratteristiche deiDEPOSITI Tipo B • Sede : regionale • Quantità: trattamento di alcune centinaia di vittime (popolazione residente, fattori di rischio) • Antidoti: alta priorità e bassa (A1 – A2 IPCS) da recapitare nelle sedi di cura entro 4 ore • Atropina solfato • Pralidossima • Fisostigmina • Blu di metilene • Calcio gluconato • Idrossicobalamina • Sodio tiosolfato • Naloxone cloridrato • Polietilenglicole 400 • N-acetilcisteina • Dimercaprolo

40. SCORTA NAZIONALE ANTIDOTItipologia e caratteristiche deiDEPOSITI Tipo B • Sede : regionale • Quantità: trattamento di alcune centinaia di vittime (popolazione residente, fattori di rischio) • Antidoti: alta priorità e bassa (A1 – A2 IPCS) da recapitare nelle sedi di cura entro 4 ore • Atropina solfato • Pralidossima • Fisostigmina • Blu di metilene • Calcio gluconato • Idrossicobalamina • Sodio tiosolfato • Naloxone cloridrato • Polietilenglicole 400 • N-acetilcisteina • Dimercaprolo

41. SCORTA NAZIONALE ANTIDOTItipologia e caratteristiche deiDEPOSITI Tipo B • Sede : regionale • Quantità: trattamento di alcune centinaia di vittime (popolazione residente, fattori di rischio) • Antidoti: alta priorità e bassa (A1 – A2 IPCS) da recapitare nelle sedi di cura entro 4 ore • Atropina solfato • Pralidossima • Fisostigmina • Blu di metilene • Calcio gluconato • Idrossicobalamina • Sodio tiosolfato • Naloxone cloridrato • Polietilenglicole 400 • N-acetilcisteina • Dimercaprolo

42. 2 4 1 20 11 14 5 10 11 4 2 2 18 2 12 8 n. 2 Depositi nazionali PAVIA ROMA 2 5 5 12 n. 152 Depositi tipo A n. 20 Depositi regionali tipo B

43. Delibera G.R. Toscana n. 485/2005 • Individua l’ubicazione dei depositi tipo A e B • Nomina i responsabili • Invita i direttori generali a renderli operativi H24

44. PISTOIA PRATO FIVIZZANO FIRENZE I.O.T. CERRETO G. LUCCA CAMAIORE AREZZO PONTEDERA LIVORNO GROSSETO MONTEPULCIANO REGIONE TOSCANAdepositi tipo Adepositi tipo B FIRENZE O.S.M.A.