AVANTAJE ŞI DEZAVANTAJE ALE UTILIZĂRII BENZODIAZEPINELOR ÎN PRACTICA PSIHIATRICĂ

1. AVANTAJE ŞI DEZAVANTAJE ALE UTILIZĂRII BENZODIAZEPINELOR ÎN PRACTICA PSIHIATRICĂ DR. ERCSE FERENC DR. BENKŐ ÁGNES SPITALUL MUNICIPAL TG-SECUIESC SECŢIA PSIHIATRIE

2. MOTIVAREA TEMEI ALESE • Cunoştinţele noastre despre mecanismele de acţiune şi efectele substanţelor benzodiazepinice, precum şi legislaţia care reglementează modul de presciere a acestora au suferit modificări semnificative în ultimii ani. • Deoarece aceste substanţe sunt larg utilizate şi sunt indicate de medici de diferite specialităţi, considerăm că un simpozion la care sunt prezenţi reprezentanţi ai mai multor specialităţi este o ocazie bună pentru a clarifica unele aspecte legate de BZD, în scopul îmbunătăţirii comunicării şi colaborării interdisciplinare.

3. MOTIVAREA TEMEI ALESE Caz clinic 1 • Pacientă în vârstă de 28 ani, din mediu urban, profesoară • Atacuri de panică începând din 2004 tratament medicamentos anxiolitic iniţiat de MF cu Tranxene (Clorazepat) 5mg/zi tratamentul a controlat simptomele anxioase a fost întrerupt după 3 luni • După 6 luni asimptomatice reapariţia atacurilor de panică acestea sunt stăpânite cu Tranxene 15mg/zi • Primul consult psihiatric în 2008 urmează tratament cu Tranxene 30 mg/zi 2-3 atacuri de panică/ săptămână anxietate anticipatorie + alte simptome 4 ani Criterii DSM IV pentru Tulburare de panică

4. MOTIVAREA TEMEI ALESE 7 luni Caz clinic 2 • Pacientă în vârstă de 48 ani, din mediu urban, contabilă • Primul consult psihiatric în februarie 2008: Dg. Tulburare de anxietate generalizată iniţierea tratamentului cu Paroxetină (antidepresiv SSRI) 20mg/zi Alprazolam (BZD) 0,5mg ½-½-1 stabilirea datei primului control psihiatric (în martie 2008) • Primul control psihiatric în septembrie 2008: Aprilie: asimptomatic, se renunţă la paroxetină, continuă tratamentul cu BZD Mai: recădere, creşterea dozei de BZD Iunie: unele simptome persistă, se completează tratamentul cu un al doilea BZD Anamneză + Date din carnetul de sănătate Alprazolam (BZD) 0,5mg 1-1-1 Lorazepam 1mg ½-0-1 Tablou clinic satisfăcând criteriile DSM IV pentru Tulburarea de anxietate generalizată

5. MOTIVAREA TEMEI ALESE Caz clinic 3 Caz clinic 4 ● ● ● Caz clinic n

6. ISTORIC 1 • Primul anxiolitic – etanolul • Secolul XIX – Sărurile de brom, paraldehida, • Secolul XX: - 1903 barbituricele - 1950 meprobamat - 1959 clordiazepoxid Napoton - în prezent cca. 50 preparate BZD în uz (din cele 3000 substanţe cunoscute) • Ciclul de viaţă a BZD - perioada iniţială de entuziasm cu o utilizare pe scară largă cu diferite indicaţii - din anii 1980 recunoaşterea consecinţelor negative al utilizării pe termen lung - din anii 1990 restrângerea indicaţiilor de utilizare (destul de severă) - în România acest ultim proces a avut loc în anul 2007

7. ISTORIC 2 • 1960'- întroducerea BZD în practica clinică, fără să se cunoască mecanismele de acţiune ale acestora • 1977- descoperirea receptorilor specifici din SNC, care constituie locul de acţiune a benzodiazepinelor • 1987- clonarea complexului receptoral GABA-A-BZD • Acum- datorită mijloacelor avansate ale biologiei moleculare şi a neuroimagisticii informaţii mai exacte despre locul şi mecanismele de acţiune a BZD, dar totodată un insight mai aprofundat în fiziopatologia anxietăţii şi afecţiunilor legate de folosirea neadecvată a substanţelor BZD, cum ar fi dependenţa şi addicţia

8. MECANISMELE DE ACTIUNE ALE SUBSTANŢELOR BENZODIAZEPINICE 1 • Principalele efecte ale BZD: - hipnotice - anxiolitice - anticonvulsivante - ridicarea pragului convulsivant - scărerea iritabilităţii şi excitaţiei psihomotorii - miorelaxante - amnestice • Acţiune mediată prin sistemul GABA-ergic cu rol de control asupra celorlalte subsisteme de neuromediaţie • BZD acţionează prin modificarea allosterică a receptorilor GABA-A, facilitând efectul inhibitor al GABA • Administrarea pe termen lung a BZD produce fenomenul down-regulation al receptorilor GABA-A

9. MECANISMELE DE ACŢIUNE ALE SUBSTANŢELOR BENZODIAZEPINICE 2 Neurotransmisia GABA-ergică Receptorul GABA-A

10. MECANISMELE DE ACŢIUNE ALE SUBSTANŢELOR BENZODIAZEPINICE 3 Subunităţiile receptorului GABA-A şi situsurile GABA şi BZD Situsurile diferitelor substanţe psihoactive pe receptorul GABA-A

11. MECANISMELE DE ACŢIUNE ALE SUBSTANŢELOR BENZODIAZEPINICE 4 • Receptorii BZD sunt prezenţi pretutindeni în cortexul cerebral • Deşi au mecanisme de acţiune diferite la nivel celular şi subcelular, BZD au proprietăţi similare cu drogurile de abuz prin: - efectul de reasigurare pozitivă (positive reinforcers) - efectul de creştere a eliberării de dopamină în calea dopaminergică mesolimbică – calea de recompensă (reward pathway) - potenţialul addictiv

12. PRINCIPALELE ARII CLINICE ALE UTILIZĂRII BENZODIAZEPINELOR 1 Utilizarea psihiatrică a Benzodiazepinelor Tulburări anxioase: Anxietatea acută Tulburarea de anxietategeneralizată Tulburarea de panică Fobiile (sociale, specifice) Tulburarea de stress post-traumatic Tulburarea obsesiv-compulsivă Insomnie Anxietate asociatăcuafecţiuni medicale: CardiovasculareGastrointestinale Tulburările somatoforme Sevrajul de alcool saualte substanţe psihotrope Stări de agitaţie/ anxietatea asociatăcualte tulburări psihiatrice: Episod maniacal Tulburări psihoticeAnxietate asociată cu depresie Tulburări de control al impulsuluiCatatoniesau mutism

13. PRINCIPALELE ARII CLINICE ALE UTILIZĂRII BENZODIAZEPINELOR 2 Alte specialităţi • Tulburări convulsive:Status epilepticus Convulsii neonatalesau convulsii febrile PreeclampsiaTetanus Adjuvant pentru alte anticonvulsivante • Tulburări spasticeşialte tipuri de spasm muscular acut: Parapareză spastică Scleroză multiplăParaplegia secundară traumatismelor spinale • Tulburări ale mişcărilor involuntare: Sindr. picioarelor neliniştiteAkathisia asociatăcu uzul neurolepticelor Tulburări choreiformeMioclonii • Amnestic (pregătirea intervenţiilor chirurgicale sau a unor proceduri invazive) • Medicaţie adjuvantă în:Chirurgie Stomatologie Obstretică-ginecologie (iminenţă de avort) • Investigaţii diagnostice: ex. CT, RMN, endoscopii • Cardioversie • Chemoterapie

14. AVANTAJE - LOCUL BENZODIAZEPINELOR ÎN TRATAMENTUL AFECŢIUNILOR PSIHICE • Avantaje: - anxioliză/ sedare eficientă - instalarea rapidă a efectului anxiolitic/ sedativ - toxicitate redusă (în monoterapie) • Monoterapie cu BZD: - Administrare intermitentă – la nevoie Atac de panică Insomnie ocazională - Administrare zilnică pe termen scurt – 2-4 săptămâni: Reacţie acută la stress Tulburări de adaptare Sindrom de sevraj la alcool şi alte substanţe de abuz - În tulburări psihice organice, dacă afecţiunea de bază reprezintă contraindicaţie pentru administrarea altor psihotrope

15. AVANTAJE - LOCUL BENZODIAZEPINELOR ÎN TRATAMENTUL AFECŢIUNILOR PSIHICE • În combinaţie ca adjuvant: - la iniţierea tratamentului diferitelor afecţiuni psihiatrice, până la instalarea efectului anxiolitic a medicaţiei etiologice (în caz ideal 2-3 luni); de ex.: tulburări anxioase, tulburări afective, tulburări psihotice, tulburări somatoforme, etc. • Principii de bază: - administrarea dozei minime care controlează simptomele - întreruperea treptată a tratamentului cu BZD -este contraindicată tratamentul cronic cu BZD: - în monoterapie max. 4 săptămâni; dacă simptomele nu se remit este necesară luarea în considerare a alternativelor terapeutice medicamentoase şi nemedicamentoase - ca adjuvant este contraindicată utilizarea peste 3-4 luni, dacă simptomele nu se remit se reconsideră întreaga schemă terapeutică (modificarea dozei, augmentarea non-BZD sau schimbarea medicaţiei etiologice)

16. DEZAVANTAJE - EFECTELE ADVERSE ALE BENZODIAZEPINELOR 1 • Principalele efecte adverse: • Sedare/inhibiţie psihomotorie • Tulburări cognitive: amnezie anterogradă tulburări de atenţie deficitul abilităţilor vizuo-spaţiale • Reacţie paradoxală: dezinhibiţie psihomotorie • Tocire afectivă/ simptome depresive (↓ activitatea monoaminergică centrală) • Toleranţă/dependenţă/sevraj

17. DEZAVANTAJE - EFECTELE ADVERSE ALE BENZODIAZEPINELOR 2 • Abuz: utilizare nocivă, diferită de indicaţiile medicului prescriptor: în alt scop, în doze mai mari, mai des, în alte condiţii • Dependenţă: rezultat al modificărilor fiziologice induse de substanţă în organism, presupune toleranţă şi apariţia simptomelor de sevraj la întreruperea sau scăderea dozei necesare • Addicţie: modificările cognitive şi comportamentale ale utilizatorului de substanţă: restrăngerea marcată a cercului de interese, cu abandonarea activităţilor sociale, ocupaţionale şi recreative importante, centrarea activităţii asupra achiziţionării şi folosirii substanţei

18. DEZAVANTAJE - EFECTELE ADVERSE ALE BENZODIAZEPINELOR 3 Parametrii potenţialului addictiv a benzodiazepinelor a) Substanţă b) Pacient c) Medic legate de

19. a) Parametrii potentialului addictiv legate de proprietăţile substantelor benzodiazepinice (1) • Potenţa • Timpul de înjumătăţire - T 1/2 • Liposolubilitatea • Doza folosită • Timpul de administrare Benzodiazepine cu potenţă ridicată: cuT 1/2scurtă: Alprazolam Lorazepam cuT 1/2lungă: Clonazepam Benzodiazepine cu potenţă scăzută: cuT 1/2scurtă: Oxazepam cuT 1/2lungă: Chlordiazepoxide Clorazepate Diazepam (liposolubilitate ↑↑)

20. a) Parametrii potentialului addictiv legate de proprietăţile substantelor benzodiazepinice (2) • Potenţa ↓ • Timpul de înjumătăţire ↑ • Liposolubilitatea ↓ • Doza folosită ↓ • Timpul de administrare ↓ Riscul dependenţei

21. Alternative • Tulburări anxioase 1. Alternative medicamentoase: Antidepresive (majoritatea lor)Buspironă(anxiolitic fără potenţial abuziv)Anticonvulsivante în doze timostabilizatoare (acid valproic, gabapentin) Antihipertensive din grupul beta blocanţilor Antipsihotice atipice în doze reduse (olanzapină, quetiapină, risperidonă) 2. Alternative nemedicamentoase: psihoterapie terapie cognitiv-comportamentală • Insomnie1. Alternative medicamentoase: Antidepresivesedative:TrazodonăDoxepinăAmitriptilinăMirtazapinăAntihistaminice 2. Alternative nemedicamentoase: tehnici de igiena somnului

22. b) Parametrii potentialului addictiv legate de pacient • 2mari categorii de pacienţi cu dependenţă: - cu afecţiuni psihice care primesc tratament simptomatic cu BZD (doze ↑, timp ↑, abuz de toxice în antecedentele personale şi familiale) - pacienţi dependenţi de droguri ilicite care asociează BZD pentrufacilitarea – , prelungirea efectelor altor droguri sau, ameliorarea simptomelor de sevraj • Recunoaşterea pacientului cu potenţial addictiv: - creşterea dozelor şi a frecvenţei utilizării substanţei - restrângerea gamei preocupărilor la procurarea şi consumul de substanţă: - manipularea medicului (ameninţări, mituire, pierderea Rp.) - refuzarea medicamentelor nonaddictive şi a procedurilor terapeutice nonfarmacologice pe motivul că nu au niciun efect - neconcordanţe între istoric, anamneză şi examenul psihic - apelare simultană la diverse servicii

23. c) Parametrii potentialului addictiv legate de medicul prescriptor • caracteristicile medicului prescriptor: - nu are cunoştiinţe actualizate în psiho- farmacologie - este manipulat de pacient - se lasă mituit de pacient - datorită unor afecţiuni psihice este mai indulgent cu pacienţii cu dependenţă

24. Managementul riscului addictiv - este necesară însuşirea unor abilităţi clinice prin care medicul să fie capabil să deţină controlul în cursul consultaţiei şi să refuze pacientul dacă consideră nefondată solicitarea acestuia - actualizarea periodică a cunoştinţelor din domeniu - completarea corectă a Rp. - consult de specialitate - consânţământ informat - documentarea detaliată a actului medical

25. CONCLUZII BZD sunt medicamente • Utile • Eficiente • Cu toxicitate redusă Dacă sunt folosite CORECT!