Universidade Federal do Paraná Setor de Ciências Exatas Departamento de Estatística

1. Universidade Federal do Paraná Setor de Ciências Exatas Departamento de Estatística ANÁLISE DE SOBREVIDA DE PACIENTES COM CÂNCER DE ENCÉFALO Alunos: José Luiz Padilha da Silva Tatiane Sander Espíndola Orientadora: Suely Ruiz Giolo Curitiba, 11 de abril de 2007

2. Programa • Análise de Sobrevivência • Introdução e Objetivo • Metodologia • Modelos Ajustados • Fonte dos Dados • Descrição da Amostra • Resultados da Estimação • Conclusões PET - Programa de Educação Tutorial

3. Análise de Sobrevivência A Análise de Sobrevivência é constituída de um conjunto de técnicas usadas na avaliação do comportamento de variáveis resposta não negativas como: tempo de vida de pacientes, tempo de duração de produtos, etc. Variável Resposta: Tempo desde o início do tratamento até o período final de acompanhamento do paciente. PET - Programa de Educação Tutorial

4. Introdução e Objetivo Estudar, através de modelos estatísticos o tempo de sobrevida de pacientes com câncer de encéfalo (neoplasia maligna) submetidos a tratamento no Hospital Erasto Gaertner, no período de 1990 a 2001. PET - Programa de Educação Tutorial

5. Metodologia Análise de Sobrevivência. Modelos de Regressão que incorporam a informação de “censura”. Em Análise de Sobrevivência a variável a ser explicada é o tempo decorrido até que se verifique um determinado fenômeno. Estimador de Kaplan-Meier, Teste Log-Rank, Modelos Paramétricos, Modelo Semiparamétrico de Cox. PET - Programa de Educação Tutorial

6. Modelos Ajustados Para comparação de curvas de sobrevicência foi utilizado o teste Log-Rank. Foram ajustados modelos de regressão paramétricos (Exponencial, Weibull e Log-normal), os quais atribuem uma distribuição de probabilidade aos tempos. Também foi utilizado o modelo Semi-paramétrico de Cox, o qual não faz suposições sobre as distribuições de probabilidade dos tempos. PET - Programa de Educação Tutorial

7. Os dados utilizados provêm do Registro Hospitalar do Câncer (RHC) do Hospital Erasto Gaertner. O RHC foi implantado em novembro de 1992. A amostra é formada por pacientes com câncer maligno de localização topográfica C71 (encéfalo). Os registros vão de 17/05/1990 a 30/12/2001. Fonte dos Dados PET - Programa de Educação Tutorial

8. Descrição da Amostra • Sexo: - 397 pacientes - 246 do sexo masculino e 151 do sexo feminino. • Idade dos pacientes: - Varia de 0 a 77 anos, sem grandes concentrações. • Tratamento realizado: - Radioterapia: 257 - Radioterapia+Cirurgia: 71 - Cirurgia: 21 - Outros: 48 (Quimioterapia, Hormonioterapia ou combinações de tratamentos). PET - Programa de Educação Tutorial

9. Descrição da Amostra • Estadiamento da doença: I:6 II: 40 III: 28 IV: 12 Não pode ser aplicado: 2 Não codificado: 308 • AED: Avaliação da extensão da doença: - Localizado: 350 - Extensão direta: 33 - Metástese: 5 - Não aplicável: 2 - Ignorado: 8 • Nº de Censuras: 216 falhas e 181 censuras. PET - Programa de Educação Tutorial

10. Covariáveis Consideradas As covariáveis disponíveis utilizadas foram: • Idade do Paciente • Sexo do Paciente • Tipo de Tratamento Realizado As covariáveis Idade e Tratamento foram dicotomizadas para realização dos testes (Log-Rank) apresentados a seguir. PET - Programa de Educação Tutorial

11. Estimador de Kaplan-Meier Curva de sobrevivência pelo estimador de Kaplan-Meier PET - Programa de Educação Tutorial

12. Kaplan-Meier e Log-Rank Curva de sobrevivência para Sexo PET - Programa de Educação Tutorial

13. Kaplan-Meier e Log-Rank Curva de sobrevivência para Idade dicotomizada PET - Programa de Educação Tutorial

14. Kaplan-Meier e Log-Rank Curva de sobrevivência para Tratamento Realizado PET - Programa de Educação Tutorial

15. Modelo Log-Normal Com os três modelos paramétricos ajustados chegou-se a resultados semelhantes, com apenas a covariável Idade significativa. O modelo Log-Normal apresentou o melhor ajuste. As estimativas de seus parâmetros são dadas na tabela a seguir: PET - Programa de Educação Tutorial

16. Log-Normal - Interpretações A razão de tempos medianos entre dois indivíduos com diferença de um ano de idade (pacientes com 26 e 25 anos de idade, por exemplo) é 0,968313. Isso significa que o tempo mediano de vida vai diminuindo com a idade: pacientes mais jovens apresentam sobrevida superior àquela de pacientes mais velhos. PET - Programa de Educação Tutorial

17. O modelo é adequado? Sobrevivências dos resíduos de Cox-Snell padronizados estimadas pelo método de Kaplan-Meier e pelo modelo Exponencial padrão (gráfico à esquerda) e respectivas curvas de sobrevivência estimadas (gráfico à direita). PET - Programa de Educação Tutorial

18. O modelo é adequado? Uma outra forma de verificação do ajuste do modelo é através do resíduo Martingale. Como não percebemos nenhum padrão nos resíduos concluímos que o modelo está adequado e não se faz necessária nenhuma transformação na covariável Idade. PET - Programa de Educação Tutorial

19. Modelo de Cox O modelo de Cox foi ajustado com as covariáveis Tratamento, Sexo e Idade. O modelo final inclui apenas a covariável Idade: PET - Programa de Educação Tutorial

20. Modelo de Cox - Curvas de Sobrevivência Curvas de sobrevivência estimadas para duas idades: 34,5 e 50 anos. PET - Programa de Educação Tutorial

21. Modelo de Cox - Função de Risco Razão de Riscos: 1,309 > cox.zph(m3) rho chisq p Idade -0.0661 1.02 0.312 Verificação da suposição de riscos proporcionais: correlação linear entre os resíduos e o tempo. PET - Programa de Educação Tutorial

22. Modelo de Cox - Resíduos Indivíduo de 68 anos com tempo de sobrevida muito superior ao esperado para a Idade. Indivíduo de 77 anos com tempo de sobrevida muito superior ao esperado para a Idade. PET - Programa de Educação Tutorial

23. Modelo de Cox - Interpretações O modelo final inclui apenas a covariável Idade: A exp(β) é interpretada como razão de riscos: O aumento em 1 ano de idade aumenta o risco em 1,7% de o paciente ir a óbito (exp(0,017)=1,0174). O aumento de 10 anos na idade (indivíduos com 40 e 30 anos, por exemplo) aumenta o risco de ir a óbito em 18,8% (exp(10*0,017)=1,1888). PET - Programa de Educação Tutorial

24. Conclusões - Teste Log-Rank Verificou-se, pelo teste Log-Rank, que as covariáveis Idade e Tratamento foram significativas (p-valor 0,0056 e 0,0531, respectivamente), tendo sobrevida maior pacientes com idade menor que quinze anos, e que receberam outro tipo de tratamento, que não apenas radioterapia. PET - Programa de Educação Tutorial

25. Conclusões – Log-Normal A única covariável significativa foi a Idade. A razão de tempos medianos entre dois indivíduos com diferença de um ano de idade (pacientes com 26 e 25 anos de idade, por exemplo) é 0,968313. PET - Programa de Educação Tutorial

26. Conclusões – Modelo de Cox A única covariável significativa foi a Idade. O aumento em 1 ano de idade aumenta o risco em 1,7% de o paciente ir a óbito (exp(0,017)=1,0174). PET - Programa de Educação Tutorial

27. Prosseguimento do Trabalho • Inclusão de outras covariáveis • Discussão com médicos • Extensão do estudo para tumores de diferentes localizações topográficas PET - Programa de Educação Tutorial