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Histopathologie de la NASH. Critères diagnostiques et pronostiques Pierre Bedossa Hôpital Beaujon

Histopathologie de la NASH. Critères diagnostiques et pronostiques Pierre Bedossa Hôpital Beaujon. Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease. Ludwig J, et al. Mayo Clin Proc. 1980 Jul;55(7):434-8. Etude rétrospective (Mayo Clinic )

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Histopathologie de la NASH. Critères diagnostiques et pronostiques Pierre Bedossa Hôpital Beaujon

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  1. Histopathologie de la NASH. Critères diagnostiques et pronostiquesPierre BedossaHôpital Beaujon

  2. Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease. Ludwig J, et al. Mayo Clin Proc. 1980 Jul;55(7):434-8. • Etude rétrospective (Mayo Clinic) • Lésion d’Hépatite Alcoolique Aiguë • Corps de Mallory • Polynucléaires neutrophiles • Stéatose • Pas d’alcool (< 20g/j) • Entité anatomo-clinique : Stéatohépatite non alcoolique (NASH) • 20 patients • femme, • surpoids, • diabète de type 2 • Fibrose, cirrhose

  3. Un cadre nosologique plus vaste • De la NASH vers les NAFLD (Stéatopathies non alcooliques) • Epidémiologie : • le plus gros pourvoyeur de maladies chroniques du foie en 2012 (Armstrong J et al J Hepatol 2012;56:234–240) • Maladie de l’adulte et maladie pédiatrique • Anatomie Pathologique : • Spectre lésionnel plus complexe • Physiopathologie : • Un des éléments du syndrome métabolique • Associé à l’insulino-résistance : cause et/ou conséquence

  4. SYNDROME METABOLIQUE HTA Surpoids/Obésité Diabète NID Dyslipidémie INSULINORESISTANCE Steatose

  5. Métabolisme Hépatique des Acides Gras Libres I.R. I.R. I.R. Cohen JC et al. Science. 2011 June 24; 332(6037): 1519–1523

  6. Spectre lésionnel de la steatopathie non alcoolique STEATOSE (NAFLD) FIBROSE STEATOHEPATITE (NASH) CIRRHOSE CHC

  7. Histopathologie • Les cadres lésionnels : • NAFLD • NASH • Formes pédiatriques • Les scores • Les éléments pronostiques

  8. NAFLD (Nonalcoholic fatty liver disease) NAFLD = STEATOPATHIE NON ALCOOLIQUE Lésion fréquente : 25% de la population générale Sexe; F > 60 ans Ethnie; (Hispanique > Caucasien > Afro-Américains) Polymorphisme de PNPLA3 (variant Il48M) : ↑ risque NAFLD et de fibrose Prévalence en augmentation chez les adolescents (3 à 10%) Diabétique: 50% - Obése :75% Seuil de stéatose «pathologique»: 5% Pas de signes clinique, échographie (>30% stéatose) Armstrong MK et al. J Hepatol 2012; 56 ; 234–240

  9. Stéatose Macrovacuolaire EP Stéatose Mediovacuolaire Stéatose Microvacuolaire (très rare, < 10%*) *Tandra S et al.J Hepatol 2011; 55: 654–659

  10. EP VCL

  11. Spectre lésionnel de la stéatopathie non alcoolique STEATOSE (NAFLD) STEATOHEPATITE (NASH)

  12. NASH : Stéatohépatite non alcoolique • Cadre lésionnel morphologique associant Stéatose et Hépatite • Epidémiologie • Lien entre Stéatose - Stéatohépatite : association ou causalité ? • Prévalence de la NASH dans la population générale ? (3-10%) • Sd métabolique, Obésité morbide ; 25 – 35 % • Physiopathologie • Accumulation de lipides lipotoxiques (acide gras libres non estérifiés, céramides) • Libération d’adipocytokines pro-inflammatoires par le tissu adipeux périphérique • Diagnostic : • biopsie hépatique • ↑ ALAT, ASAT, ↑ GGT, ↑ HOMA-IR, (NASH-CRN, Hepatology. 2010;52:913–924) • Marqueurs non invasifs à l’étude • Fragments Cytokératine 18, NASH test • Hemoglobineα(Tu C et al. J Hepatol 2012:56:241-7) • Pronostic • Facteur de risque de fibrose / cirrhose : 10-30 % cirrhose en 10 ans (Argo C et al., Clin Liver Diseases 2009)

  13. NASH : histopathologie • 1999 : Un cadre lésionnel aux contours variables Matteoni, Gastro 1999, Brunt Am J Gastro 1999 • 2005: Une définition histologique ambiguë….“ The histological diagnosis of NASH rests on a constellation of features rather than any individual feature” Kleiner, et al. Hepatology 2005 « Prevalenceof NASH in obese patients undergoing bariatric surgery was 37% (24–98%)» Machado et al. J Hepatol 2006 • 2011: Des critères histologiques enfin clairsEndpointsand Clinical Trial Design for NonalcoholicSteatohepatitis. AJ. Sanyal, et al. HEPATOLOGY 2011;54:344-353 • Steatose >5% • Ballonisation / clarification hépatocytaire • Inflammation lobulaire

  14. Ballonisation G1

  15. Ballonisation G2 Corps apoptotiques Corps hyalins de Mallory

  16. Inflammation lobulaire G2 Inflammation lobulaire G1

  17. NASHs (Schwimmer et al. Hepatology 2005, Carter-Kent et al J Hepatol 2009, Brunt et al Hepatology 2009) • Type 1 : Atteinte prédominant dans la Zone 3 steatose, ballonisation et fibrose perisinusoidale • Type 2 : Inflammation portale et fibrose, stéatose azonale, ballonisation et fibrose perisinusoidale inconstantes • Forme mixte Type 1 NASH Type 2 NASH

  18. Histopathologie • Les cadres lésionnels • Les scores histologiques • Le pronostic

  19. Les scoresS.A.F.

  20. CV PT

  21. Stage 1c : Periportal fibrosis Stage 1 (a and b) Centrilobular fibrosis Stage 3 : Septal fibrosis Stage 2 : pericentral and periportal

  22. R.O.S. Cytokines

  23. N.A.S. (NAFLD Activity Score) • Stéatose (0-3)+ Ballonisation (0-2)+ Inflammation (0-3) • Association de lésions liées à des mécanismes différents : • Ballonisation et Inflammation : souffrance celllulaire et tissulaire • Stéatose : mécanisme délétère ou protecteur • Pas de lien étroit entre NAS et NASH

  24. Cohorte prospective, 693 patients • Obèse – Chirurgie Bariatrique – Biopsie % ALT (UI)

  25. S1A0F1 S2A2F3

  26. Histopathologie • Les cadres lésionnels • Les scores histologiques • Les facteurs histopronostiques

  27. Stéatose pure : valeur pronostique ? • Pas d’association entre stéatose pure et surmortalité • Matteoni, Gastro 1999 • Dam-Larsen S et al, Gut 2004 • Ekstedt M et al. Hepatology 2006 • La stéatose est réversible • Essais cliniques (metformine, glitazones) • Amaigrissement, exercice physique • Stéatose est un facteur de risque de: • Insulino-Résistance • Diabète Type 2 • Syndrome métabolique • Association stéatose sévère et NASH ….

  28. La NASH est un facteur de mauvais pronostic • NASH associée à une surmortalité • Matteoni Gastroenterology 1999 • Adams et al. Gastroenterolgy 2005 • Younossi et al. Hepatol 2011 • Complications hépatiques : • Fibrose - Cirrhose - Cancer • Adams et al. Gastroenterology 2005 (2.8% vs 0.2%) • Complications cardio-vasculaires • Dunn et al. Am J Gastroenterol, 2008 (15.5% vs 7.5%)

  29. La Fibrose est un facteur de mauvais pronostic Pathologic Criteria for Nonalcoholic Steatohepatitis: Interprotocol Agreement and Ability to Predict Liver-Related Mortality. Younossi ZM et al. HEPATOLOGY 2011;53:1874-1882

  30. L’inflammation est un prédicteur independant de l’évolution vers une fibrose avancée (Argo VK et al. J Hepatol 2009)

  31. Conclusions • La stéatopathie non-alcoolique (stéatopathie métabolique) est une cause très fréquentes de maladies du foie • La NASH est la forme active de la maladie avec un risque de complications hépatiques et cardiovasculaires • La biopsie hépatique est nécessaire pour le Dc de NASH • Score SAF (stéatose, activité, fibrose) résume l’intégralité des lésions histologiques

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