Help! Statistiek!

1. Help! Statistiek! Doorlopende serie laagdrempelige lezingen, voor iedereen vrij toegankelijk. Doel: Informeren over statistiek in klinisch onderzoek. Tijd: Derde woensdag in de maand, 12-13 uur 17 maart Corrigeren voor achtergrondvariabelen: Lord’s paradox causaal ontrafeld 21 april Survival analysis en competing risks 19 mei Lineaire regressie Sprekers: Václav Fidler, Hans Burgerhof, Sacha la Bastide afdeling Epidemiologie Tekst op: www.EpidemiologyGroningen.nl (download area)

2. Corrigeren voor achtergrondvariabelen: Lord’s paradox causaal ontrafeld • Corrigeren voor achtergrond variabelen: Lord’s paradox en Simpson’s paradox (voorbeeld) • Confounding en causale grafen • De paradox ontrafeld: het effect van conditioneren

3. Lord’s paradox (en Simpson’s, Berkson’s en andere paradoxen) Paradox (Van Dale): schijnbare tegenstrijdigheid Lord’s paradox: het effect van een variabele op een andere in subgroepen verandert van richting ten opzichte van het effect in de hele groep (Simpson’s paradox, suppressie effect, ...) Of: Na statistische correctie voor een extra achtergrondvariabele verandert het effect van een andere variabele van richting

4. Voorbeeld (Tu et al. 2008) geboortegewicht (gg) bloeddruk (bd) ? huidig gewicht (hg) ? normale bd hoge bd totaal laag gg 354 132 486 hoog gg 328 186 514 totaal 682 318 1000

5. Voorbeeld I (Tu et al. 2008) geboortegewicht (gg) bloeddruk (bd) ? huidig gewicht (hg) ? normale bd hoge bd totaal %hoge bd laag gg 354 132 486 27% hoog gg 328 186 514 36% totaal 682 318 1000 32% → laag geboortegewicht heeft een risicoverlagendeffect op het hebben van hoge bloeddruk

6. Voorbeeld I (vervolg) Onderverdelen in groepen (hg categorisch): normale bd hoge bd totaal %hoge bd laag gg 354 132 486 27% laag hg 329 99 428 hoog hg25 3358 hoog gg 328 186 514 36% laag hg 221 55 276 hoog hg 107 131 238 totaal 682 318 1000 32% laag hg 550 154 704 hoog hg132 164 296

7. Voorbeeld I (vervolg) Onderverdelen in groepen (hg categorisch): normale bd hoge bd totaal %hoge bd laag gg 354 132 486 27% laag hg 329 99 428 23% hoog hg25 335857% hoog gg 328 186 514 36% laag hg 221 55 27620% hoog hg 107 131 238 55% totaal 682 318 1000 31.8% laag hg 550 154 704 22% hoog hg132 164 296 55% → in beide subgroepen lijkt een laag geboortegewicht nu een risicoverhogend effect op het hebben van hoge bloedddruk te hebben ... hoe kan dit? wat gaat er fout?

8. Voorbeeld I: Simpson’s paradox

9. Voorbeeld II Nu: dezelfde data, maar met bd en hg als continue variabelen Lineaire regressiemodellen: 1) Model 1 (onvoorwaardelijk effect van gg op bd) 2) Model 2 (voorwaardelijk effect van gg op bd gegeven hg) NB: beide regr.coeff. significant ... hoe kan dit? wat gaat er `fout’?

10. huidig gewicht Voorbeeld II: Lord’s paradox

11. Het probleem in een notendop Het dilemma lijkt te zijn: Welk resultaat is correct? Welke analyse is de juiste? (hele groep? subgroepen? corrigeren?) De grote vraag is eigenlijk: Wordt het effect waarin we geïnteresseerd zijn verstoord door andere variabelen? (confounding) … en zo ja, voor welke variabele(n) moeten we corrigeren om dat te verhelpen? (de confounder / verzameling confounders) De oplossing: Causale grafen helpen (nog voor de analyse plaats vindt!) het probleem te ontleden. NB: Dit probleem is minder van belang wanneer we een voorspellend model willen bouwen. Het wordt pas een probleem zodra we de relaties tussen de variabelen nader willen verklaren!

12. Confounder – Definitie Een variabele is een confounder: • als hij geassocieerd is met de behandeling/blootstelling waarin we geïnteresseerd zijn Hier: hg is een confounder als hij geassocieerd is met gg • als hij onafhankelijk van de behandeling/blootstelling geassocieerd is met de uitkomst … als hg (onafhankelijk van gg) geassocieerd is met bd • als hij niet op het causale pad ligt … als niet geldt: gg → hg → bd

13. bd ? gg hg Mogelijke situaties Is hg confounder? 1) hg is geen confounder bd ? bd gg ? gg hg hg 2) hg is geen confounder bd ? gg hg 3) hg is geen confounder 4) hg is confounder Wat moeten we doen in meer complexe situaties? Wanneer is er sprake van confounding?

14. bd bd ? ? gg gg hg hg u1 bd ? gg bd ? gg hg hg u1 u2 u2 Complexere situaties Is er sprake van confounding? (u1, u2 ongemeten variabelen) Zo ja, waarvoor moeten we corrigeren? → theorie van causale grafen helpt hierbij!

15. A X Y B Z Causale grafenWat terminologie X, Y: ouders van Z; Z: kind van X en Y A: voorouder van Z; Z: afstammeling van A Z: put (collider): variabele op pad waarbij er vanuit de voorgaande en volgende variabele pijlen in de richting van de variabele wijzen Hier: XZY

16. Causale grafenStatistische associatie A X Y B Z Twee variabelen zijn alleen dan statistisch geassocieerd in de gehele populatie als: OF: de een oorzaak van de ander is X veroorzaakt Z; A veroorzaakt B OF: ze een gemeenschappelijke (voor-)ouder delen B en X hebben beide A als gemeenschappelijke oorzaak, idem B en Z

17. roken gelevingers longkanker Causale grafenConditioneren op ouders Er geldt: Door op zijn ouders te conditioneren (stratificeren, aangegeven met omkadering) wordt een variabele X onafhankelijk van alle variabelen die geen afstammeling van X zijn.

18. Causale grafenConditioneren op kinderen Ook geldt: conditioneren (stratificeren) op kinderen beïnvloedt de associaties tussen de (voor-)ouders van die variabele. Voorbeeld: A: de accu is leeg B: de benzinetank is leeg C: de auto start niet A B C

19. Causale grafenConditioneren op afstammelingen Conditioneren (stratificeren) op D veroorzaakt • een associatie tussen A en B (binnen strata van D) • maar kan ook de grootte van de associaties tussen A-C en B-C veranderen! A B A: de accu is leeg B: de benzinetank is leeg C: de auto start niet D: op de fiets naar het werk C D

20. Het effect van conditioneren Samenvattend: conditioneren (stratificeren) • kan marginale afhankelijkheden doen verdwijnen • kan (conditionele) afhankelijkheden introduceren die er eerst nog niet waren • kan de grootte van al bestaande afhankelijkheden beïnvloeden Dit is wat er gebeurt in het geval van onze paradoxen! Terug naar de vraag: wanneer is er sprake van confounding? wanneer moet je conditioneren?

21. Open en gesloten paden • Een pad is een wandeling over het diagram, niet rekening houdend met de richting van de pijlen bv. A – C – E , maar ook: E – C – A • Elk pad met een put erop, is een gesloten pad (blocked path) bv. A – C – B (C is een put) • Elk pad dat niet gesloten is, is een open pad (unblocked path) bv. E – C – D A B C E D

22. Het opsporen van confounding: algemeen stappenplan • Teken het causale diagram • Verwijder alle effecten vanuit de behandeling/blootstelling 3) Zijn er open paden van de behandeling naar de uitkomst? • Ja → confounding (conditioneren/corrigeren) • Nee → geen confounding → Confounding wordt vervolgens opgeheven door die open paden te blokkeren door conditioneren (achterdeurcriterium/d-separatie) ? bd gg hg

23. Complexere situaties (vervolg) Wanneer is er sprake van confounding? Toepassen stappenplan: bd ? gg ? bd gg hg hg u1 1) Geen confounding (per ongeluk wel corrigeren geeft juist confounding/bias!) 2) Confounding → corrigeren voor hg (of u1) om deze op te heffen bd ? gg ? bd gg hg hg u1 u2 u2 4) Geen confounding (per ongeluk wel corrigeren geeft juist confounding/bias!) 3) Geen confounding (per ongeluk wel corrigeren geeft juist confounding/bias!)

24. Samenvattend • De paradoxen zijn slechts symptoom van een groter onderliggend probleem: het correct vinden en corrigeren voor confounding • Oplossing kun je niet vinden door het toepassen van een statistische toets! • Causale grafen kunnen helpen dergelijke problemen te structureren, confounding op te sporen en uit te schakelen om een correcte schatting van het effect te verkrijgen • `Voor de zekerheid’ corrigeren voor alle covariaten is gevaarlijk en kan juist bias veroorzaken • Pas wel op: verschillende causale modellen kunnen even plausibel zijn, maar verschillende consequenties voor de analyse hebben

25. Literatuur • Arah, O.A., `The role of causal reasoning in understanding Simpson’s paradox, Lord’s paradox, and the suppression effect: covariate selection in the analysis of observational studies’, Emerging Themes in Epidemiology 5 (2008) • S. Greenland, J. Pearl, J.M. Robins, `Causal diagrams for epidemiologic research’, Epidemiology 10 (1999), 37-48 • M.A. Hernán, S. Hernández-Diaz, J.M. Robins, `A structural approach to selection bias’, Epidemiology 15 (2004), 615-625 • J. Pearl, Causality. Models, reasoning and inference (Cambridge 2000) • Tu, Y-K., Gunnel, D., Gilthorpe, M.S., `Simpson’s paradox, Lord’s paradox, and Suppression effect are the same phenomenon – the reversal paradox’, Emerging Themes in Epidemiology 5 (2008) → Zie ook de website van Charles Pool voor een programma voor het zoeken van confounding in een diagram: http://epi.dife.de/dag

26. Volgende maand Woensdag 21 april 2010 12 – 13 uur Survival analysis en competing risks