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Immunité anti-infectieuse (I)

Immunité anti-infectieuse (I) . FCB 3A 0ctobre 2008. Fonction essentielle du système immunitaire : protection contre les microorganismes . Infections respiratoires aiguës. SIDA. Maladies diarrhéiques. Tuberculose. Paludisme. Rougeole. La menace infectieuse actuelle.

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Immunité anti-infectieuse (I)

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Presentation Transcript

  1. Immunité anti-infectieuse (I) FCB 3A 0ctobre 2008

  2. Fonction essentielle du système immunitaire : protection contre les microorganismes

  3. Infections respiratoires aiguës SIDA Maladies diarrhéiques Tuberculose Paludisme Rougeole La menace infectieuse actuelle 13 millions de morts par maladies infectieuses en 1998 (90% des décès dus à ces 6 maladies Infectieuses) Chiffres de 1998 (OMS), Essential Immunology Roitt ’s

  4. La menace infectieuse à venir Nouvelles maladies fièvres hémorragiques (Ebola, Lassa, Hanta), Legionella, SRAS, prions, virus grippe aviaire, Clostridium….. Nouvelles épidémies Tuberculose, cholera, infection à E. coli entérohémorragique... Emergence de bactéries résistantes aux antibiotiques Mycobactérium tuberculosis, Staphylococcus aureus...

  5. Microorganisme Barrière mécanique, chimique, microbiologique voie alterne du complément, voie des lectines Immunité innée (0 - 4h) Réponse locale Réaction inflammatoire localisée (cytokines, NO, prostaglandine, leucotriène, C5a, C3a, histamine...) Réponse innée induite (4 - 96h) recrutement des polynucléaires neutrophiles cellules NK Succès Echec Elimination du microorganisme Réponse adaptative I. Déroulement de la réponse anti-infectieuse Dégranulation des mastocytes par le complément Phagocytose par les macrophages résidents

  6. présentation antigène par les cellules dendritiques Immunité adaptée (spécifique) (>96h) coopération cellulaire système lymphoïde secondaire réponse humorale réponse cellulaire CD + LT CD4+ + LB CD + LT CD4+ + LT CD8+ Succès Echec Elimination du microorganisme + mémoire immunitaire Développement de l’infection aide thérapeutique captation des microorganismes par les cellules présentatrice d’antigènes (macrophage, cellules dendritiques, LB)

  7. SI MO Protection Infection inflammation autoimmunité échappement du SI (chronicité) immunodéficience

  8. Immunité humorale Immun cell. Les mécanismes effecteurs anti-infectieux dépendent de l’agent infectieux Virus extra- cellulaires Bactéries intra-cellulaires Champignons Protozoaires Vers

  9. IFN-a, IFN-b produit par cellules infectées production induite par ARN double brin Réponse innée Réponse adaptative II. Immunité anti-virale -> inhibition réplication virale activation endoribonucléase (RNAse L)-> dégradation de l’ARN viral phosphorylation de eIF-2 -> inhibition de la synthèse protéique induction de l’apoptose des cellules infectées -> expression augmentée des molécules MHC classe I TAP, Lmp2 et Lmp7 -> augmentation présentation aux cellules T CD8+ -> protection contre cellules NK Activation des cellules NK induite par IFN-a, IFN-b, IL-12 activité cytotoxique x 20 à x 100 Les anticorps empêchent la pénétration virale, pas d’effet quand infection établie La réponse cytotoxique LT CD8+ cytotoxiques

  10. Cinétique de l’immunité anti-virale Réponse innée Réponse adaptative

  11. Lyse par Granzyme perforine TCR RE CMH I protéasome FAS FASL CTL Induction apoptose Réponse anti-virale des CTL Cellule infectée

  12. mémoires naive Mort cellulaire effectrices Présence d’antigène Absence d’antigène Ag + LT CD4 ++++ LT CD8 fonctionnel Infection chronique Ag ++++ LT CD4 + Epuisement délétion Présence d’antigène Les CTL dans les infections virales aiguës et chroniques Infection aiguë

  13. Pas de méningite Absence de CTL X LT Souris porteuse du virus Souris déficiente en cellule T Les CTL responsables de la pathologie? Modèle murin d’infection expérimental par LCMV (virus de la chorioméningite lymphocytaire) CTL spécifiques de LCMV méningite Souris immunocompétente Virus éliminé LCMV

  14. Ex: virus de l’Herpes, persistance malgré un RI fonctionnel Herpes simplex (HSV 1) 1. Primo-infection: cible = l’épithélium -> réponse immunitaire -> contrôle infection épithéliale ->persistance dans le neurone senseur proche du lieu de l’infection -> inhibition du TAP -> blocage de la présentation de l’Ag 2. Latence: pas /peu de réplication virale -> peu de peptides viraux associés au CMH I (les neurones expriment peu de CMH I) 3. Réactivation: du virus (soleil, infection bactérienne, changements hormonaux, stress) -> ré-infection de l’épithélium.

  15. http://darwin.bio.uci.edu/~faculty/wagner/latency.html

  16. Ex: virus de l’Herpes, persistance malgré un RI fonctionnel Herpes simplex (HSV 1) 1. Primo-infection: cible = l’épithélium -> réponse immunitaire -> contrôle infection épithéliale ->persistance dans le neurone senseur proche du lieu de l’infection -> inhibition du TAP -> blocage de la présentation de l’Ag 2. Latence: pas /peu de réplication virale -> peu de peptides viraux associés au CMH I (les neurones expriment peu de CMH I) 3. Réactivation: du virus (soleil, infection bactérienne, changements hormonaux, stress) -> ré-infection de l’épithélium. virus Epstein Barr (EBV) - cible LB via CR2 -> prolifération des LB -> lyse par les LTc CD8+ - infection latente dans une fraction des LB -> transformation possible en lymphome de Burkitt - EBV + CD -> cellules malignes au cours de la maladie de Hodgkin?

  17. Mécanismes d’échappement des virus défense de l’hôte mécanismes d’évasion viraux inhibition de l’activité de la PKR (VHC) IFNa/b diminution de l’expression des molécules de classe1 (adénovirus, CMV) CMH I

  18. Blocage de la synthèse du CMH et /ou rétention dans le RE adéno, CMV humain Inhibition de l’activité du protéasome EBV, CMV humain Blocage du transport via TAP HSV Interférence avec la reconnaissance par le CTL CMV murin Retrait du CMH I du RE CMV

  19. inhibition de l’activité de la PKR (VHC) IFNa/b diminution de l’expression des molécules de classe1 (adénovirus, CMV) CMH I diminution de l’expression des molécules de classe2 (CMV, VIH, virus de la rougeole) CMH II Mécanismes d’échappement des virus défense de l’hôte mécanismes d’évasion viraux blocage des voies classique et alterne en s’associant au C4b ou C3b (virus de la vaccine, herpes simplex) destruction / complément variation antigénique (virus de la grippe, VIH) reconnaissance Ag production d’un analogue de l’IL10 (EBV) cytokine inflammatoires

  20. Bactéries productrices de toxines (Corynebacterium diphtériae, C. botulinum...) réponse humorale Anticorps neutralisant Bactéries extracellulaires (streptocoques, staphylocoques, Pseudomonas.....) réponse humorale >> réponse cellulaire Action lytique du complément (voie classique et alterne) Phagocytose IgM, IgG, opsonisation Bactéries intracellulaires (Mycobactéries, Listeria, Salmonella.....) réponse cellulaire >> réponse humorale Activation des macrophages par les LT CD4+ (IFNg) (hypersensibilité retardée) lymphocytes T cytotoxiques CD8+ ? III. Immunité anti-bactérienne

  21. 100 souris type sauvage 50 % survie souris knock-out pour l’IFNg 0 20 60 jours après infection par le BCG Ex: la réponse anti-Mycobacterium tuberculosis M. tuberculosis, une bactérie intracellulaire avec un tropisme pour les macrophages => intervention de cellules T productrices d’IFNg (Th1)

  22. 100 0 L’élimination des bactéries intracellulaires nécessite des macrophages activés cas de Listeria macrophages normaux pathogène survivant (%) macrophages activés 60 120 30 Temps (min)

  23. défense de l’hôte mode d’action mécanismes d’évasion bactériens blocage attachement Anticorps opsonisation neutralisation de toxines Phagocytose Lyse / complément Mécanismes d’échappement des bactéries - sécrétion de protéases (N. meningitidis, N. gonorrhoeae, H. influenzae) - variation antigénique (N. gonorrhoeae) - production de capsule (S. pneumoniae), fibrine (S. aureus) , prot M (S. pyogenes) - induction apoptose (S. flexneri, Yersinia) - survie dans le macrophage (M. tuberculosis, Salmonella, Legionella) capture et destruction du pathogène - résistance naturelle des bactéries G+ - production d’élastase (Pseudomonas) destruction par formation de pore

  24. 1. Fixation du complément sur protéine de surface (MOMP) de L. pneumophila Fixation sur récepteur CR1 (via C3b) et CR3 (via C3bi) du macrophage 2. Entrée par “phagocytose enroulée” (coiling phagocytosis) Mécanisme d’échappement de Legionella pneumophila

  25. 3. Inhibition de la maturation des vacuoles très tôt après la phagocytose Absence d’acidification (pH> 6.1) de la vacuole Absence de fusion phagolysosomale 4. Fusion avec vésicules, réticulum endoplasmique -> vésicule couverte de ribosomes, localisation périnucléaire 5. Multiplication dans la vacuole, induction apoptose ou lyse cellulaire

  26. Legionella pneumophila + macrophage alvéolaire de cochon d’Inde

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