Fármacos adrenérgicos y anti adrenérgicos

1. Fármacos adrenérgicos y anti adrenérgicos • Adrenérgicos o simpaticomiméticos: Evocan los efectos de la estimulación simpática. • Los antiadrenérgicos son fármacos que disminuyen la acción del sistema simpático. • Corresponden a una gran familia de sustancias químicas, endógenas y exógenas, con mecanismos de acción directa sobre los receptores pero que también actúan a diferentes niveles de la transmisión adrenérgica. • La neurona noradrenergica es un importante blanco farmacológico.

2. Historia • 1896, Oliver y Schaffer: Extractos de adrenal • 1913, Dale: Efecto “dual”. Efecto del ergot • 1948, Ahlquist: Distintos tipos de receptores   Noradrenalina > adrenalina > isoprenalina (Ergot) Isoprenalina > adrenalina > Noradrenalina • 1955, Lands:Subtipos de  y 

3. Estructura

4. Síntesis de catecolaminas • L-tirosina está presente en el EC. • Metabolizada por células catecolaminérgicas por tirosina hidroxilasa citosólica. -metiltirosina la bloquea, uso experimental. • DOPA decarboxilasa está en todas las células, citosólica. • Dopamina beta hidroxilasa (DBH). Se libera en los terminales simpáticos y se usa como índice de act. Simpática. Inhibida por disulfiram y quelantes de cobre. • PNMT se encuentra sólo en médula adrenal, inducida por cortisol.

6. Liberación de noradrenalina • La noradrenalina es liberada desde los gránulos en los terminales simpáticos y se recapta luego de ser unida por el receptor. El contenido en los tejidos se correlaciona con inervación simpática. Tiempo de recambio 5-15 horas. • La liberación depende de calcio y está directamente relacionada con los potenciales de ación del botón sináptico. • La liberación es modulada por receptores pre-sinápticos, feed-back negativo. El bloqueo alfa aumenta la liberación hasta 10 veces. Efecto similar por fármacos que inhiben la recaptación.

7. Terminal adrenérgico, gránulos secretorios de NE

8. Recaptación y metabolismo de catecolaminas • La acción de la NE termina con la recaptación. • Las catecolaminas circulantes se degradan más lentamente en tejidos e hígado. • 2 mecanismos de recaptación llamados uptake 1 y uptake 2, correspondientes a neuronal y extraneuronal. • Uptake 1 es relativamente selectivo para NE. Uptake 2 también recapta adrenalina e isoprenalina. • Existen inhibidores para los sistemas de transporte.

9. Uptake 1 y 2

10. Metabolismo de catecolaminas • Dos enzimas principales: • Monoamino-oxidasa (MAO) • Catecol-o-metiltransferasa (COMT)

11. Metabolismo de catecolaminas

12. Metabolismo de catecolaminas • COMT: • Metilación de uno de los grupos OH para dar como producto un metoxi-derivado • Se encuentra ampliamente distribuída en tejido nerviosos y otros tejidos. • Actúa sobre las catecoaminas y también los productos de la acción de la MAO. • Al actuar sobre DOMA genera el ácido vainilil mandélico, principal metabolito de norepinefrina y epinefrina.

13. Metabolismo de catecolaminas • En la periferia ni MAO ni COMT son las principales responsables de terminar con la acción de las catecolaminas. La mayoría e la adrenalina es recaptada y metabolizada por COMT. • En el SNC el metabolismo depende de la acción de MAO, los aldehídos se reducen a alcoholes. El principal producto de degradación es el MOPEG, un derivado etilenglicol. • MOPEG también se puede medir en la orina.

14. Metabolismo de catecolaminas, excreción VMA

15. Receptor a1 adrenérgico, transducción

16. Receptor a2 y b adrenérgico, transducción.

17. Mecanismos de acción de fármacos adrenérgicos y anti-adrenérgicos. • Acción a nivel de los receptores: unión mas o menos específica de droga, pudiendo ser agonista o antagonista. • Interacción con los mecanismos de síntesis. • Interacción con los mecanismos de almacenamiento, liberación y recaptación. • Inhibición de los mecanismos de metabolización

18. Fármacos Adrenérgicos • Adrenérgicos endógenos: • Norepinefrina: Neurotransmisor de los terminales nerviosos postganglionares simpáticos. • Dopamina: Neurotransmisor de las neuronas del sistema extrapiramidal, vías mesocorticales y mesolímbicas del SNC. • Epinefrina: Médula suprarrenal

19. Adrenérgicos exógenos • Clasificados generalmente según la afinidad por los diferentes receptores adrenérgicos sobre los que actúan. • Agonistas 1, 2; 1 y 2.

20. Relación estructura de adrenérgicos.

21. Adrenérgicos endógenos • Las acciones de los distintos fármacos simpaticomiméticos varía entre las grandes acciones mencionadas anteriormente, las que dependen de la distribución de los distintos tipos de receptores adrenérgicos en los sistemas. • Acciones  en general son: • Vasonstricción • Efecto presor • Acciones  en general son: • Broncodilatador • Efectos en miocardio • Efectos en miometrio

22. Estructura química agonistas adrenérgicos • La betafeniletilamina es el compuesto madre de los agonistas adrenérgicos. • La estructura permite hacer substituciones en el anillo aromático y los carbonos  y . • Catecol: Nombre dado al dihidroxibenceno substituído con grupo OH en las posiciones 3 y 4. • Aumento de tamaño del grupo amino aumenta la acción  adrenérgica. Ej: Epi, NE, Isoproterenol. • La máxima actividad en recptores  y  depende de la presencia de OH en las posiciones 3 y 4. Ej: Phe menor potencia que Epi y NE.

23. Estructura química agonistas adrenérgicos • Substituciones OH en posiciones 3 y 5 confieren acción  2. • Substitución en carbón  las hace resistentes a la acción de la MAO. Ej: Efedrina y Anfetamina. • Substitución en carbón  afecta liposolubilidad y acción en SNC.

24. Epinefrina, propiedades farmacológicas • Potente estimulador alfa y beta adrenérgico. Sus efectos son paricularmente importantes en el sistema cardiovascular. • Vaspressor: Inyección causa aumento PA proporcional a la dosis, disminución por debajo de niveles basales y luego normalización. Aumenta la presión sistólica. • Efecto inótropo positivo, cronotropo positivo. Actúa sobre receptores  1 en miocardio y células marcapaso • Vasoconstrictor (piel, mucosas, riñón, a). En dosis terapéuticas no afecta la circulación cerebral. Aumenta la presión circ pulmonar, puede llegar a edema. Vasodilatación coronaria por acciones indirectas. • Produce vasodilatación en circulación del m. esquelético por agonismo 2 adrenérgico. • Dosis pequeñas (0.1 ug/Kg) puede causar una pequeña dismuniución en la PA o respuestas bifásicas debido a agonismo  2.

25. Epinefrina, Farmacocinética • Inyección IV o intracardíaca (0.25 a 1.0 mg). No suministrar vía oral por mala absorción es oxidada en mucosas y conjugada en el hígado. Absorción sub-cutánea ocurre lentamente (0.3 a 0.5 mg), se puede suministrar intramuscular. Puede evocar acciones en bronquios si se suministra por inhalación. • Es rapidamente inactivada en el hígado (COMT y MAO).

26. Epinefrina, toxicidad efectos adversos y contraindicaciones. • Miedo, ansiedad, tensión, intranquilidad, temblor, cefaleas, palpitaiones, dificultad respiratoria, mareos y convulsiones (raramente). Pacientes hipertiroideos e HTA son particularmente suceptibles a las respuestas presoras. • Las reacciones adversas mas serias son la hemorragia cerebral y arritmias. Generalmente por vía endovenosa, contrarrestables con nitroprusiato de sodio. La arritmia y fibrilación son raras pero se potencian en presencia de de anestésicos halogenados y en pacientes con IC. Angina también puede esperarse. • Contraindicada en pacientes que reciben beta-bloqueadores no selectivos ya que se exacerban las acciones a1 adrenérgicas.

27. Norepinefrina • Le falta la substitución metil en el grupo amino que tiene la epinefrina. • Se encuentra en los terminales del SS y además en la médula suprarrenal (20-30%). • Aumenta en la médula suprarrenal en el feocromocitoma (hasta 97%).

28. Norepinefrina, propiedades farmacológicas • Potente agonista a, agonista b1 débil y menor acción b2. Acciones en el hombre son principalmente en el sistema cardiovascular. • Aumenta presión sistólica y distólica. Aumenta la RPT y no modifica significativamenet el gasto cardíaco. • Luego de inyeción se activan rapidamente los reflejos vagales cronótropos negativos, previniendo su acción cronótrpa positiva. • También disminuye el flujo sanguíneo en músculo esquelético, a diferencia de Epi. • La VFG se mantiene, aunque disminuye marcadamente el fljo sanguíneo renal. • Vasoconstrictor mesentérico. • Aumenta el fujo coronario, acción indirecta.

29. Norepinefrina, farmacocinética • No se absorve vía oral, absorción vía subcutánea es muy lenta. Uso sólo parenteral (2-4 ug / min, acción rápida). • Metabolismo similar a Epi.

30. Norepinefrina, toxicidad, efectos adversos y contraindicaciones. • Similar e Epinefrina. El riesgo de producir arritmia contraindica su uso en presencia de anestésicos halogenados, contraindicada en HTA. • Puede producir necrosis localizada por extravasación en el sitio de inyeción. • Uso terapéutico muy limitado, sólo en casos de shock.

31. Fenilefrina • Agonista a1 selectivo, sintético. Muy débil agonista  en dosis altas. • Aumenta la RPT, aumenta la PA • Uso en el tratmiento de shock e hipotensión (anestesia). También como descongestionante nasal y midriático.

32. Clonidina • Agonista a2 selectivo, sintético • Utilizada en el tratamiento de la HTA. Disminuye la liberación de NE de los terminales, particularmente en SNC. • Sin embargo, utilizada por vía EV causa aumento de la PA por activación de eceptores a2 post-sinápticos en el músculo liso vascular. • Tiene 100% biodisponibilidad VO. v/2 de eliminación 6-24 horas. 50% se elimina por vía renal intacta. También se ha utilizado como parches dérmicos. • El principal efecto adverso es sequedad de boca y sedación. • También se utiliza en el diagnóstico de Feocromocitoma.

33. Dopamina, propiedades farmacológicas • A bajas concentraciones interactúa con receptores de tipo D1, vasodilatador especialmente en lecho renal, coronario y mesentérico. • A concentraciones mayores ejerce su acción también sobre receptores  1 adrenérgicos, actuando como inótropo positivo. • Modula liberación de NE de los terminales simpáticos, por acción D2. • Produce taquicardia, aunque menos marcada que el isoproternol. • Leve efecto presor sobre distólica. • En general no modifica RPT. • No tiene efectos en SNC ya que no cruza la barrera hematoencefálica.

34. Dopamina, toxicidad, efectos adversos y contraindicaciones • La hipovolemia de ser corregida antes de su uso, paciente debe ser monitorizado (PA, PVC, diurésis). • Complicaciones derivadas de dosis excesivas, con acción simpáticomimética: • Nausea, vómitos, taquicardia, angina, cefalea, hipertensión arterial. • Necrosis en sitio de inyección. • Gangrena extremidades.

35. Agonistas  adrenérgicos • Después del tratamiento del asma con epinefrina en la década del 40 se desarrolló el primer agonista beta puro : Isoproterenol. • Posteriormente se han desarrollado agonistas  2 selectivos.

36. Isoproterenol, propiedades farmacológicas • Agonista  no selectivo de alta potencia y muy baja afinidad por receptores . • Disminuye la RPT, músculo esquelético, lecho renal y mesentérico. • Disminuye presión distólica, cae la PAM. • El gasto aríaco aumenta por la caída de la post-carga y las acciones inótropa y cronótra positiva. • Relaja el músculo liso, su ación es más pronunciada en TD y a nivel Bronquial (inhibe la liberación de histamina). • También tiene ación catabólica, menos acentuada que Epi y NE, a que estimula la liberación de insulina.

37. Isoproterenol, farmacocinética • Se absorve rapidamente por suministro vía respiratoria (aerosol). • Se metaboliza en hígado y tejidos por la COMT. Es pobre substrato para la MAO y no es recaptada en terminales nerviosos. Acción corta.

38. Acciones cardiovasculares de agonistas adrenérgicos

39. Dobutamina, propiedades farmacológicas • Se parece a la Dopamina pero con substitución aromática en el grupo amino. • Inicialmente considerada agonista 1 específico, sin embargo sus acciones dependen de la interacción con receptores  y  adrenérgicos. El isómero – es agonista  1 y el + es antagonista y 10 veces más potente sobre  (mayor afinidad  1 que  2).

40. Dobutamina, propiedades farmacológicas • Acciones cardiovasculares: Es inótropo + y con leve acción cronótropa. • No afecta la RPT.

41. Agonistas b2 selectivos • Desarrollados para el tratmiento del asma y el broncoespasmo. • Poseen un agonismo b1 poco marcado, pero clinicamente observable a altas dosis de fármaco. • Las modificaciones estructurales han permitido aumentar la vida media y la biodisponibilidad por vía oral. • No son substratos para la COMT debido a substituciones en las posiciones 3 y5 del anillo. Mayor afinidad b2 por substituyentes grandes en el grupo amino. • Metaproterenol • Terbutalina • Albuterol (Salbutamol)

42. Agonistas b2 selectivos, usos terapéuticos • Rápida absorción vía oral, también utilizados por vía subcutánea. • Su uso más popular es en aerosol para el tratamiento de la obstrucción bronquial. Sólo 10% de la dosis suministrada ingresa por la vía pulmonar. • Vidas medias varían entre 4 a 6 horas

43. Agonistas b2 efectos adversos, toxicidad, contraindicaciones • Derivados de acciones en b1. • Temblor muscular • Desarrollo de tolerancia. • Ansiedad, intranquilidad. • Taquicardia, acción en corazón b1. Puede llegar a arritmias e isquemia en pacientes predispuestos. • Efecto catabólico, observable en tratamientos por vía parenteral.

44. Agonistas Adrenérgicos Misceláneos • Anfetamina: • Potente acción estimuladora en el SNC, sumado a las acciones  y b periféricas de otros simpáticomiméticos. • A diferencia de la epinefrina, tiene buena biodisponibilidad por VO y su V1/2 de eliminación es de varias horas. • Aumenta PA sistólica, diastólica y media, puede causar bradicardia refleja. • Puede afectar la motilidad intestinal y la capacidad miccional.

45. Anfetamina acción

46. Anfetamina • En SNC ejerce estimulación cortical y de la sutancia reticular. • Efectos en el estado de ánimo varían según personallidad y estado previo a la dosis: • Alerta • Disminución de sensación de fatiga • Aumento de iniciativa • Autoconfienza • Elación y euforia • Mejora de desempeño físico. • El abuso va acompañado de depresión y cansancio. • Cefalea, palpitaciones, mareos, confusión, delirio, fatiga. • Disminución del apetito: disminución de ingesta, sin efectos metabólicos significativos. • Actuaría en los centros hipotalámicos en el centro del apetito, pero no sobre el centro de saciedad. • En el hombre su efecto sobre centro de apetito desaparece rapidamente. • Produce dependencia y tolerancia.

47. Efedrina • Agonista  y b adrenérgico. • Aumenta liberación de NE en terminales simpáticos. • Aumenta el GC y la PA. Produce dificultades miccionales. • Posee acciones estimulates similares a las de anfetamina, pero es de menor eficacia. • Eliminación urinaria. V1/2 3-6 horas.

48. Cocaína • Derivado del Erythroxylon Coca, andino. • Anestésico local de acción simpaticomimética periférica que resulta de la inhibición de la recaptación en las sinápsis periférica noradrenérgica. • Penetra con facilidad el SNC, produce efectos similares a la anfetamina , pero de menor duración y mayor intensidad. • En el SNC su acción principal es inhibir la recaptación de dopamina. • Puede ser fumada, inhalada e inyectada.

49. Cocaína, mecanismo de acción

50. Cocaína, Efectos • CNS: • Estado de bienestar y euforia. Excitación, intranquilidad. • En dosis pequeñas no causa trastornos motores, en dosis habituales desencadena temblor y hasta convulsiones tónico clónicas. • Puede estimular el centro del vómito, con sensibilidad variable entre sujetos. • Después de la fase de excitación rápidamente se produce fase depresora, que puede llegar hasta el paro respiratorio y muerte. • Cardiovasculares. • Dosis bajas causan acción sinergística con el parasimpático. Dosis mayores aumentan el cronotropismo. • Aumento inicial de la PA por efecto vasoconstrictor y cronotropismo, luego caída de la PA. • Dosis altas pueden causar isquemia, infarto o muerte por insuficiencia cardiaca. • Temperatura corporal: • Pirogénica, aumenta la actividad muscular, Síntoma de sobredosis • Anestésico local: • Uso oftalmológico.