Le Centre de Référence :

1. ADAMTS13 Le Centre de Référence : Moyens – Etat des travaux Missions / objectifs Classical pathway Alternative pathway C3b C3 C1 CD46/MCP Shigatoxin Factor I C2 C3bB Factor H C4 Fibrin Platelets C4b2a C3bBb C3 Activated factor VII GpIb Fibrin STX C3b Activated FVII Tissue factor Globotriaosyl ceramide Membrane attack complex High MW VWF multimers Tissue factor C5a TNF- IL-1 IL-6 Renal microvasculature Réunion de travail du Centre de référence MAT – 21 Octobre 2008

2. Réunion du Centre de Référence pour la prise en charge des Microangiopathies thrombotiques 11h00 : Le Centre de Référence : Moyens – Etat des travaux – Missions / objectifs Paul Coppo (Service d’Hématologie - Hôpital Saint-Antoine) 11 h 30 : Comment explorer un SHU atypique en 2008 Véronique Frémeaux-Bacchi (Laboratoire d’Immunologie – HEGP) 12h00 : Traitement du SHU atypique: les faits en 2008, les perspectives pour 2009 Chantal Loirat (Service de Néphrologie Pédiatrique – Hôpital Robert Debré) 12h30 : L’éculizumab : une perspective thérapeutique dans le SHU atypique Nathalie Varoqueaux (Laboratoire Alexion) 13h00 : Pause – Buffet 14h00 : Inhibition of Gp1b-VWF interaction in TMA : Archemix study proposal Jonathan Gilbert (Laboratoire Archemix) 15h00 : PTT pédiatrique et état d'avancement du PHRC Agnès Veyradier (Service d’Hématologie Biologique – Hôpital Antoine Béclère) 15h30 : Contrôle tensionnel dans le PTT : projet d’étude Elie Azoulay (Service de Réanimation Médicale – Hôpital Saint-Louis) 16h00 : PTT et autoimmunité : travaux finalisés et à venir Paul Coppo (Service d’Hématologie - Hôpital Saint-Antoine) 16h30 : Conclusion – organisation future des travaux

3. Historique

4. Du Réseau d’étude des MAT au Centre de Référence Lionel Galicier Paul Coppo Elie Azoulay Agnès Veyradier Eric Rondeau Annette Bussel Jean-Paul Vernant Véronique Frémeaux-Bacchi Jean-Paul Mira Jean-Pierre Clauvel

5. Du Réseau d’étude des MAT au Centre de Référence Réseau d’Etude des MAT (Octobre 2000) CNR-MAT (Juillet 2006) Lille Amiens Objectifs : Rouen Caen Reims Colliger les cas de MAT en France (registre) Strasbourg Paris Démembrer les différentes formes cliniques Rennes Mulhouse Angers Nantes Tours Dijon Proposer une exploration homogène des patients Proposer des recommandations thérapeutiques Lyon Limoges Clermont- Ferrand Mobiliser rapidement les centres recruteurs en cas de nouveauté thérapeutique Bordeaux Aborder ces pathologies sous un abord multidisciplinaire +++ Toulouse Montpellier Marseille La Réunion Actuellement > 650 observations

6. Du Réseau d’étude des MAT au Centre de Référence Human Immunodeficiency Virus-Associated Thrombotic Microangiopathies: Clinical Characteristics and Outcome According to ADAMTS13 Activity. S. Malak, M. Wolf, G. A. Millot, E. Mariotte,, A. Veyradier, J.-L. Meynard, J.M. Korach, S. Malot, A. Bussel, E. Azoulay, E. Boulanger, L. Galicier, E. Devaux, V. Eschwege––, S. Gallien, C. Adrie, B. Schlemmer, E. Rondeau& P. Coppo for the Reseau d’Etude des Microangiopathies Thrombotiques (TMA-Rare Diseases Reference Center) Cancer awareness in atypical thrombotic microangiopathies L. Oberic1*, M. Buffet1*, M. Schwarzinger2, A. Veyradier3, K. Clabault4, S. Malot1, N. Schleinitz5, D. Valla6, L. Galicier7, C. Louvet8, N.C. Gorin1, P. Coppo1, for the Réseau d’Etude des Microangiopathies Thrombotiques (Centre de Référence Maladies Rares) Severe ADAMTS13 deficiency in idiopathic thrombotic microangiopathies defines a subset of patients with various autoimmune manifestations, severe thrombocytopenia, and mild renal involvement Paul Coppo, Djaouida Bengoufa, Agnès Veyradier, Gael Millot, Sandrine Malot, Emmanuelle boulanger, Lionel Galicier, Farhad Heshmati, Loic Guillevin Platelet count, creatininemia and antinuclear antibodies as predictive features of acquired ADAMTS13 dysfunction in idiopathic thrombotic microangiopathies P. Coppo, M. Schwarzinger, A. Wynckel, K. Clabault, C. Presne, G. Choukroun, M. Buffet, P. Poullin, J.M. Durand, P. Lefevre, S. Malot, M. Wolf, B. Guidet, E. Azoulay, B. Schlemmer, L. Galicier, V. Lemiale, J.P. Mira, C. Ridel, E. Rondeau, D. Bordessoule, S. Saheb, F. Heshmati, M. Ramakers, M. Hamidou, J.P. Vernant, and A. Veyradier, for the Reference Center for the management of thrombotic microangiopathies Prognostic value of anti-ADAMTS13 antibodies in patients with acquired thrombotic microangiopathy and severe ADAMTS13 deficiency Paul Coppo, Martine Wolf, Agnès Veyradier, Annette Bussel, Gael Millot

7. LABELLISATION MINISTÉRIELLE 2006 (Plan National Maladies Rares) Le Réseau d’Etude des MAT est labellisé Centre de Référence Maladies Rares (JO juillet 2006) Budget: 1,5 millions d’Euros (Crédits d’exploitation) (MIGAC) 1 PH TP 1 TEC 1/2 Technicienne Labo Hémato Béclère Sandrine Malot Dr Marc Buffet

8.  Cahier des charges 

9. Cahier des charges 4 points: Rédaction des recommandations (protocole national de diagnostic et de soins) « Maillage » territorial (identification de « centres de compétence », coordination des différents acteurs) Favoriser l’accès à l’information (patients, familles, public, professionnels…) Développer une expertise clinique et de recherche à travers des travaux collaboratifs Développer l’offre de soin

10. Protocole National de Diagnostic et de Soins Rédigé par le Centre Maladies Rares (tous les centres) A partir des données de la littérature Classer les recommandations en fonction du niveau de preuve (étude prospective randomisée, rétrospective comparative, étude pilote, case report…) (travail de méta-analyse) Finalisé par un groupe pluridisciplinaire, piloté par la HAS (médecins du CMR, médecin conseil de la CPAM, représentants des associations de malades, représentant de la HAS) Diffusion du PNDS au centre de référence (et à leurs correspondants par leur intermédiaire) Ouverture de droits à des remboursements +++

11. « Maillage » territorial Désignation officielle de centres partenaires(de compétence) En partenariat avec le centre de référence officialisation d’une interaction déjà existante Reconnus (et soutenus) par les ARH Missions des centres: cahier des charges Contrat d’objectifs et de moyens entre centre de référence et centres partenaires Objectif: développer le soin de proximité de manière homogène +++ Reconnaissance d’une compétence par une circulaire Consultation Hospitalisation Demande de moyens supplémentaires (tarification à l’activité [T2A])

12. Brochures (type AP-HP), Carte de soins (patients chroniques) Favoriser l’accès à l’information Documents pratiques d’information sur la maladie, la prise en charge Site Orphanet (patients, familles, public, professionnels) Création d’un site Internet +++ (en cours de construction) Promouvoir l’association de patients (association ADAMTS13) Centres de recours > 100 avis téléphoniques/(e)courriers depuis la labellisation: Avis diagnostiques, thérapeutiques (patients réfractaires, en rechute) MAT et grossesse+++ MAT chez les sujets VIH+, MAT chez les patients greffés Autres

13. Travaux

14. Progéniteurs endothéliaux circulants/ microparticules (PHRC 2007) Intérêt/faisabilité du rituximab à la phase aiguë du PTT Infections au cours des MAT MAT révélées par un cancer PHRC 2005 ADAMTS13 Projets cliniques/scientifiques en cours Analyse des « causes » de décès chez les patients atteints de MAT idiopathique Facteurs prédictifs d’un déficit en ADAMTS13 (PTT et SHU) 75% survie Diagnostic rapide Traitement adapté+++ Introduction rapide des immunomodulateurs MAT et grossesse: expérience du centre et attitude  90 % survie ?

15. Projets cliniques/scientifiques à mener Fréquence des anomalies du métabolisme des cobalamines dans le SHUa Transcriptome PTT acquis idiopathique Etude genome wide scan Contrôle tensionnel dans le SHU et le PTT Etude de l’atteinte cardiaque au diagnostic par IRM Suivi à long terme des patients (SHU et PTT) Evaluation des nouveaux plasmas Thérapeutiques (BM)

16. Le registre national Services cliniques - laboratoires / 4-6 malades Technicienne d’études cliniques sandrinemalot@aol.com Travaux Travaux Base de données Epidémiologie Expérience Travaux Court terme Long terme

17. Cancer VIH+ Greffes d’organes Le registre national Octobre 2000 – Mars 2008 MAT idiopathiques 390 38 Cancer + Chimiothérapie 32 44 Greffes de moelle 23 19 Grossesse / Post-partum 24 Autres 3 TOTAL 573

18. Organisation des études Registre national Devenir à long terme Etude cœur IRM PBR dans MAT à ADAMTS13 + Etude TA Endo13 Infections dans les MAT ADAMTS13 MAT + cancer HLA et MAT MAT du sujet VIH+ Facteurs prédictifs d’un déficit en ADAMTS13 (2) Valeur pronostique des inhibiteurs d’ADAMTS13 MAT et Autoimmunité (1)

19. Evaluation

20. Evaluation Modalités: Auto-évaluation à 3 ans (12 points) Evaluation externe à 5 ans Visite d’experts: 1 expert de la HAS + 1 expert d’un CMR (non coordinateur) HAS + Ministère de la Santé Durée: 1 jour (plus si centre multi-site) Restitution orale au responsable et au(x) directeur(s) d’hôpital Recommandations Rapport d’évaluation (validation de l’auto-évaluation) Actions – correction si problèmes Validation par la commission interne de la HAS(avis émis par le collège de la HAS)

21. Evaluation Evaluation externe à 5 ans Décision finale prononcée par le Ministère de la Santé (avis demandé au CNCL) : Renouvellement sans recommandations Renouvellement avec recommandations Renouvellement conditionnel Pas de renouvellement

22. Objectifs Objectifs à 12 mois: Finalisation du PNDS Finir de définir les centres de compétence (la Réunion, Alsace) Mise en fonction du site internet Finaliser les travaux en cours

23. Centre de Référence Maladies Rares MAT Association ADAMTS13: Me Solange Corset Solangecorset@yahoo.fr Association de Recherche sur les MAT (loi 1901) (financement des déplacements de S. Malot) Site internet: CNR-MAT.fr (prochainement fonctionnel) Partenaires: (Bourse CS200209) Etablissement Français du Sang GIS-Maladies rares (05/GIS/PB/SJ/12) Ministère de la Santé

24. Points de réflexion Utilisation du plasma sécurisé au bleu de méthylène Financement des explorations spécialisées hors protocoles de recherche (PNDS) Forum des cas difficiles (via le site internet) Association ADAMTS13: diffusion de l’information (cartes de l’association) Répartition du travail prospectif (groupes de centres par projet: ex.: PHRC ADAMTS13 et PHRC Endo13) Inclusion des malades au sein de 2 protocoles et le registre (DRCD et CPP)