STAVY IMUNITNÍ NEDOSTATEČNOSTI = IMUNODEFICIENCE

1. STAVY IMUNITNÍ NEDOSTATEČNOSTI = IMUNODEFICIENCE

2. Imunodeficience nedostatečná úroveň protektivní imunity z důvodu vrozeného nebo získaného defektu imunitního systému poruchy se mohou vyskytovat ve specifické nebo přirozené imunitě klinické projevy: ·      závažné rekurující (chronické) infekce, které ohrožují život ·      respirační trakt ·      gastrointestinální trakt ·      kožní systém

3. Klasifikace imunodeficiencí dle složky imunity, která je postižena: přirozená imunita: komplement fagocytární aparát a další specifická imunita: T lymfocyty B lymfocyty a protilátky příp. jejich kombinace dle příčin vzniku: primární – vrozené (genetické defekty) sekundární – získané (infekce, malignity, léky aj.)

4. PRIMÁRNÍ (vrozené)IMUNODEFICIENCE

5. 10 VAROVNÝCH SYMPTOMŮ PRIMÁRNÍ IMUNODEFICIENCE 1. 8 respiračních infektů během 12 měsíců 2. 2 těžké (refraktorní) sinusitidy během 12 měsíců 3. 2 měsíce ATB léčba bez nebo s malým efektem 4. 2 pneumonie během 12 měsíců 5. neprospívání ve vývoji u dětí 6. opakující se hluboké kožní infekty u dětí 7. přetrvávající soor nebo jiné kvasink. infekcí u starších 1 roku 8. potřeba podání i.v. ATB 9. 2 těžké infekce v anamnéze (sepse, meningitida) 10. výskyt primární imunodeficience v rodině

6. na genové úrovni je popsáno: více než 80 primárních imunodeficiencí (PID) 38 mutací je asociováno s PID produkty mutovaných genů: membránové receptory transdukce signálu diversifikace genů transkripční faktory

8. FAGOCYTÓZA - deficience adhezních molekul leukocytů (LAD-2, 1 syndrom), defekty chemotaxe, ingesce - defekty nitrobuněčného zabíjení: - O2 nezávislé (absence defensinů) - O2 závislé (defekt NADPH oxidázy, chronická granulomatóza - CGD) KLINICKÉ PROJEVY: hnisavé lymfadenitidy, osteomyelitidy pyogenní kožní infekce nekrotické tonsilitidy abscesy plicní, jaterní, perirektální PŮVODCI: bakteriální infekce (stafylokoky, pseudomonády) plísně (kandidy, aspergily) primární defekty přirozené imunity

9. primární defekty přirozené imunity KOMPLEMENTOVÝ SYSTÉM - genetickým defektem může být postižena kterákoliv složka případně faktor komplementového systému - defekty v časných fázích aktivace (náchylnost k imunopatologickým nemocem, SLE) - defekty v pozdních fázích aktivace (náchylnost k bakteriálním infekcím) KLINICKÉ PROJEVY : meningokokové meningitidy gonokokové infekce až sepse

10. primární defekty přirozené imunity KOMPLEMENTOVÝ SYSTÉM - deficience inhibitoru C1-esterázy - chybí nebo je nefunkční - aktivace komplementu po minimálních stimulech (drobné poranění, stomatologický zákrok aj.) KLINICKÉ PROJEVY : HEREDITÁRNÍ ANGIOEDÉM - nesvědivé otoky kůže a laryngu - život ohrožující - terapeuticky ovlivnitelné

11. primární defekty specifické imunity • POSTIŽENÍ T A B LYMFOCYTŮ • Těžká kombinovaná imunodeficience (SCID) • poškozeny buněčné i humorální složky specifické imunity • neslučitelné se životem • je známo několik molekulárních příčin SCID: • deficit podjednotky  receptoru pro IL-2: • podjednotka je sdílena receptory pro IL-2,4,7,9,13,15, • narušení několika cest aktivace lymfocytů • deficit adenosin deaminázy (ADA): • abnormální metabolismus purinů, toxické produkty jsou • akumulovány v T a B lymfocytech, T a B lymfocyty • jsou usmrceny, léčba substitucí ADA, • poprvé aplikována genová terapie • deficience rekombinázových enzymů RAG-1, 2 • deficience molekul HLA I,II

13. primární defekty specifické imunity • POSTIŽENÍ T LYMFOCYTŮ • DiGeorgeův syndrom (CATCH sy) • absence nebo malformace thymu • letální virové, fungální nebo oportunní infekce • Mukokutánní kandidóza • selektivní neodpovídavost lymfocytů pacienta • na kandidové antigeny • systémové i povrchové kandidózy

14. primární defektyspecifické imunity • POSTIŽENÍ B LYMFOCYTŮ I. • je narušen vývoj B lymfocytů a produkce protilátek • agamaglobulinemie vázaná na chromosom X (Brutonova) • mutace genu btk kódujícího buněčnou kinázu • absence B lymfocytů • absence protilátek • smrtelné bakteriální infekce • Selektivní deficity tříd imunoglobulinů: • nejběžnější IgA deficit (často klinicky němý)

15. primární defektyspecifickéimunity POSTIŽENÍ B LYMFOCYTŮ II. Hyper IgM syndrom: vysoká hladina IgM nízká hladina jiných tříd imunoglobulinů absence molekuly CD40L na aktivovaných T lymfocytech neschopnost izotypového přepnutí syntézy imunoglobulinů

16. primární defekty specifické imunity POSTIŽENÍ B LYMFOCYTŮ II. Běžná variabilní imunodeficience (CVID): genový základ neznámý manifestace v dospělosti dominuje hypogamaglobulinemie defekty v T lymfocytární aktivaci asociace s HLA (HLA-DR3) asociace s imunopatologickými chorobami rekurentní těžké bakteriální pneumonie postižení GIT defekt v kooperaci T a B lymfocytů

17. Klinická symptomatologie protilátkových imunodeficiencí respirační trakt - recidivující sinusitidy, otitidy - bronchopneumonie - chronická bronchitida - bronchiektazie trávicí trakt - chronické průjmy (Giardia lamblia) - malabsobční syndrom - intraabdominální lymfadenopatie - hepatosplenomegalie kloubní příznaky - monoartritidy, polyartritický sy. kožní příznaky - furunkly, abscesy

18. SEKUNDÁRNÍ (získané)IMUNODEFICIENCE

19. SEKUNDÁRNÍ IMUNODEFICIENCE: nemají genetický podklad projeví se až v průběhu života (v dospělosti) velmi heterogenní skupina s ohledem na původ původ je někdy neznámý postihují především specifickou imunitu Klinické projevy: chronické infekce respiračního traktu, GIT a kůže Laboratorní parametry: snížená nebo chybějící kožní reaktivita hypogamaglobulinemie nízký počet T lymfocytů, zvláště CD4+ snížená proliferace lymfocytů in vitro poruchy v diferenciaci buněk přirozené imunity

20. Sekundární imunodeficience asociovaná s malignitami: nejtěžší u hematologických malignit (akutní leukemie, mnohočetný myelom, chronická lymfocytární leukemie) hypogamaglobulinemie poruchy fagocytózy poruchy T lymfocytární imunity

21. chemoterapeutika protizánětlivé látky (kortikosteroidy), imunosupresiva biologická terapie (anti CD3, anti TNF) antibakteriální látky drogy (kokain, marihuana) Sekundární imunodeficience indukované léky a xenobiotiky:

22. Sekundární imunodeficience indukované fyzikálními faktory: ionizující záření UV světlo kalorická malnutrice proteinová malnutrice deficit vitaminů (B,C,D) a stopových prvků (Fe, Zn, Cu, Se) veganství Sekundární imunodeficience asociovaná s malnutricí, příp. s jaterní dysfunkcí:

23. Sekundární imunodeficience asociované s traumatem: poškození tkání je spojeno se zánětlivou reakcí dysregulace signálních mechanismů převaha tlumivých mechanismů chirurgické a invazivní výkony v medicíně

24. Sekundární imunodeficience indukované infekcí: virové infekce (HSV, EBV, CMV, rubela, spalničky aj.) mohou přechodně tlumit imunitní reaktivitu HIV infekce a AIDS bakteriální infekce, LPS dysregulace imunitního systému - syndrom SIRS je následován depresí imunity

25. Sekundární imunodeficience způsobené stresem: postraumatický stres dlouhodobý stres Sekundární imunodeficience po splenektomii: postižena buněčná i protilátková složka nebezpečí závažných pneumokokových infekcí (sepse, meningitidy) preventivní očkování proti pneumokokům (haemofilům)

26. Sekundární imunodeficience při poruchách tvorby a diferenciace krevních buněk: aplastická anemie, myelodysplasie, myeloproliferace postižena především přirozená imunita kriticky nízký počet granulocytů podávání růstových faktorů (G-CSF )

27. LÉČBA IMUNODEFICITNÍCH STAVŮ symptomatická (nejčastěji) substituční kauzální (v počátcích)

28. Substituční léčba protilátkových imunodeficiencí • intramuskulární preparáty • intravenózní preparáty – IVIG • (0.4 – 0.6 g/kg váhy 1x za 3 – 4 týdny • obsahují především IgG Transplantace kostní dřeně u závažných, především kombinovaných imunodeficitů Podávání růstových faktorů krvetvorby u těžkých granulocytopenií a agranulocytóz GM-CSF, G-CSF

29. Genová terapie • deficit ADA Léčba základního infekčního onemocnění antivirotika (HIV) Léčba stimulující počet a funkci lymfocytů – u lehčích forem thymové hormony levamisol isoprinosin bakteriální imunomodulátory (Biostim, Broncho-Vaxom, Ribomunyl aj.)

30. MODULACE IMUNITNÍHO SYSTÉMU

31. Imunosuprese Imunodeplece Imunopotenciace: imunizace - pasivní - aktivní - lokální - systémová - slizniční Imunosubstituce Imunooptimalizace Imunorestaurace

32. Imunopotenciace: terapeutická manipulace s imunitním systémem s cílem zesílit (optimalizovat) jeho nedostatečné funkce Imunopotenciační látky: rozsáhlá, mimořádně heterogenní množina látek, nedefinovaných, různého chemického složení, původu, mechanismu působení 1. nutriční faktory:esenciální AA, vitaminy, stopové prvky 2. látky(obvykle rostlinného původu) doporučované v tradiční medicíně

33. 3. látky mikrobiálního původu: • nedefinované nebo částečně definované složky bakteriálních • nebo fungálních buněk • celá těla bakterií (usmrcená):BCG • působí aktivaci makrofágů, imunoterapie nádorů • nedefinované lyzáty jednoho nebo více bakteriálních druhů • (patogenní, podmíněně patogenní) převažujících v postižené • lokalitě (dýchací cesty, močové cesty) BronchoVaxom, • Imudon, Luivac, Urovaxom (obvykle perorální podávání) • Působení: - aktivace makrofágů • - aktivní imunizace • - aktivace fagocytózy • c) semidefinované látky mikrobiálního původu: • ribonukleoproteiny, složky buněčné stěny • (Ribomunyl, Biostim) • d) autovakcíny

34. 4. definované chemické substance (thymomimetika): stimulují buněčnou imunitu, protivirový, protinádorový účinek - levamisol, isoprinosin 5. leukocytární dialyzát (transfer faktor, Immodin) nedefinovaná směs látek získaných z leukocytů m.h. 10.000 (nukleotidy, oligonukleotidy, peptidy, aminokyseliny) zesiluje buňkami zprostředkovanou imunitu (protivirový, protinádorový účinek) 6. thymové působky: - thymosin - thymopoetin II - thymopentin (TP-5)

35. 7. Vakciny

37. nově definované „nebezpečné vzory“ mikroorganismů (v HPV vakcině)

40. 8.Terapeutická manipulace s cytokinovými sítěmi • Sledujeme zcela odlišné cíle: • potenciace imunitního systému u paceientů s primárními • nebo sekundárními imunodeficiencemi • modulace poškozujícího zánětu • Metody: • rekombinantní cytokiny (interferony, IL-2, růstové faktory) • protilátky sloužící k eliminaci cytokinů (anti-TNF alfa) • solubilní receptory pro cytokiny (sRIL-2) • blokování receptorů pro cytokiny protilátkami • Používané působky: • interleukiny (IL-2, IL-4, IL-10) • interferony (INF α,γ) • růstové faktory krvetvorby (GM-CSF, G-CSF) • kostimulační a adhezní molekuly

41. Imunosubstituce: • aplikace imunoglobulinových preparátů (intravenózních) • u nemocných s:- protilátkovým deficitem • - SIRS (Fab fragmenty) • - imunopatologickým onemocněním • (SM, Kawasaki sy) • většinou obsahují převážně IgG • infekční komplikace – IgM (Pentaglobin), • upravený imunoglobulin Gamma Venin • nežádoucí reakce až anafylaktické • (např. anti IgA autoprotilátky) • imunomodulační účinek • (antiidiotypové protilátky,cytokiny, modulace přes • receptory pro Fc fragment na různých buněčných typech)

42. Imunooptimalizace • léčebná modulace poškozujícího zánětu • indukce imunologické tolerance • alergenová imunoterapie • orální tolerizace (kolagenní štěpy, MBP) • modulace aktivit imunoregulačních subsetů TH1 a TH2 • alergenová imunoterapie • protizánětové cytokiny • optimalizace podáním intravenózních imunoglobulinů

43. Imunodeplece modulace imunitního systému terapeutickým odstraněním: - plazmy (autoprotilátky!) - složek plazmy (imunosorbenty) - buněčných populací (protilátky proti Tlymfocytům u transplantací) transplantace kostní dřeně (SCID, syndrom retikulární dysgeneze) genová terapie (u genově definovaných deficiencí) Imunorestaurace

44. Imunosuprese ·glukokortikoidy ·nesteroidní antirevmatika (NSAID) látky blokující proliferaci lymfocytů (metotrexát) látky blokující aktivaci T a B lymfocytů (cyklosporin) ·protizánětlivé cytokiny (IFNbeta) ·solubilní formy receptorů pro cytokiny, inhibitory ·monoklonální protilátky (anti-TNFalfa)

50. Nomenklatura monoklonálních protilátek pro terapeutické účely: Přípona: -nab: myší MoAb (Muronab 〰 anti CD3) -ximab: chymerické MoAb (influximab 〰 anti TNF) -sumab: humanizované MoAb (Amalizumab 〰 anti IgE) -mumab: lidské MoAb (Adalimumab 〰 anti TNF)