Molekulární podstata MEN syndromu Mnohočetná endokrinní neoplazie

1. Molekulární podstata MEN syndromuMnohočetná endokrinní neoplazie

2. Onemocnění s familiárním výskytem • Maligní • Hyperfunkční • Kombinace obou • Onemocnění vzácná 1:25 000-1:50 000 • Geneticky zakódovaná, AD, vysoký stupeň penetrace genetické vlohy s variabilní expresivitou • Sporadicky- somatická mutace, ojedinělá

3. MEN syndromy dělíme na: • MEN 1 – Wermerův syndrom • MEN 2 – MEN 2A – Sippleův syndrom MEN 2B – někdy nazývaný MEN 3 • APUD systém ( Amine Precursor Uptake and Decarboxylation) • Syndromy MEN mají významnou eutopickoui ektopickou produkci hormonů, což dává podklad pro vznik pestrých hyperfunkčních a paraneoplastických klinických projevů

4. MEN 1 – Wermerův syndrom • Historie: 1954 – Wermer zdůraznil familiární výskyt eozinofilního adenomu hypofýzy u pacientů s difusní hyperplazií příštitných tělísek 1963 – Wermer postuloval, že jde o AD dědičné onemocnění • Syndromy hyperfunkční, anatomickým podkladem je hyperplazie dané endokrinní tkáně s tvorbou drobných uzlíčků až nádorových uzlů, někdy maligní povahy, nejčastěji v oblasti gastroenterální • Rozvoj syndromu MEN 1 je vždy procesem multifaktoriálním s asynchronním průběhem

5. MEN 1 – Wermerův syndrom

6. Primární hyperparatyreóza: • Patognomická pro MEN 1 • Porucha zpětnovazebné regulace ionizovaného kalcia • V příštitných tělískách 2 receptory: CaR, CaS • Při recidivě onemocnění po předchozím „úspěšném“ odstranění paratyroidálního adenomu • U 60% nemocných se klinicky manifestuje mezi pubertou a 30. rokem věku

7. Postižení multiglandulární • Zvýšená sekrece PTH zvýšená hl. Ca2+ v krvi ledvinové kameny, oslabení kostí, poruchy nervového systému • Nádory endokrinního pankreatu: • Gastrinomy: příčinou Zollingerova - Ellisonova syndromu nejčastěji v pankreatu v 60% tumory maligní nadměrná sekrece gastrinu vředy GIT

8. Nádory hypofýzy: • Často klinicky bezpříznakové • Mohou se uplatnit lokálním tlakem na okolní struktury • Mohou způsobovat hypopituitarismus různého rozsahu • Nejčastější je chromofobní adenom • Syndrom maligního karcinoidu: • V celém úseku střeva, žaludku (plíce, thymus) • Metastáze do jater • Klinické projevy mohou připomínat paraneoplastický syndrom u MTC nebo hypersekreci VIP

9. Genetika MEN 1 • Genetický defekt MEN 1 syndromu identifikován r. 1988 Larssonem a spol. na 11. chromosomu • MEN 1 syndom je podmíněn inaktivační mutací tumor supresorového genu MEN 1, který kóduje syntézu jaderného proteinu meninu (vždy exprimován a lokalizován v jádře buněk) • Nová forma tumor supresorového genu v centromerické oblasti dlouhého raménka 11q13 • V blízkosti tohoto lokusu i geny uplatňující se v tumorigenezi (BCL-1, INT-2) a onkogen SEA • Převládá představa, že se u syndromu MEN 1 nejedná o 1 mutaci, ale o kritickou oblast, v níž jsou potřebné mutace disperzně roztroušeny

10. Lokus pro MEN 1 je v blízkosti u markeru PYGM (muscle- type glycogen phosphorylase) • PYGM geny: skupina tumorsupresorových genů • Pacient, který zdědil defektní kopii tohoto genu od jednoho z rodičů má silnou predispozici k nemoci, existence vyšší možnosti vzniku druhé mutace v jedné z dělících se buněk a vznik tumoru • Studie LOH pro MEN 1 a pro sporadické tumory napomohly najít lokusy na genu mezi PYGM a D11S449 • Pomocí PCR připraveny markery pro region MEN 1

11. Postižená místa při MEN 1 syndromu: • Hypofýza • Příštitná tělíska • Pankreas

12. MEN 2 syndrom • Nádorový karcinomový syndrom s AD dědičností, • frekvence 1:40 000 • Patognomický předpoklad: medulární ca štítné žlázy – MTC • Exprese feochromocytomu a hyperparatyreózy – variabilní • 2 základní formy: • MEN 2A • MEN 2B • (FMTC) • Odlišné geneticky i klinicky

13. MEN 2A syndrom: jednotlivé projevy a jejich přibližná frekvence u nemocných: • MEN 2B syndrom: jednotlivé projevy a jejich přibližná frekvence u nemocných:

14. Genetika MEN 2 • Dědičná oblast pro MEN 2 – v pericentromerické oblasti 10. chromosomu • Všechny 3 formy (FMTC,MEN 2A, MEN 2B) spojeny se zárodečnými bodovými mutacemi v RET protoonkogenu • U člověka je RET protoonkogen tvořen 21 exony, délka je 55kb • Na chromosomu 10q11,2 kóduje RET protoonkogen membránový protein s tyrosinkinázovou aktivitou

15. U nemocných MEN 2A a FMTC je mutace v cysteinových reziduích extracelulární domény RET tyrosinkinázového receptoru • Nejčastější je mutace v kodonu 634 11. exonu • U nemocných MEN 2B je fenotyp vázán na mutaci 918 16. exonu (nejagresivnější) • Etnické rozdílnosti • U FMTC a MEN 2A se při stejné mutaci mohou vyvinout oba fenotypy • Neúplnost exprese genetické vlohy v určité generaci rodokmenu, migrace obyvatel, přínos jiných mutací

16. Studie: • MEN 2A s účastí feochromocytomu je podmíněn mutací 634 11.exonu • Mutace 618 a 620 10. exonu feochromocytom vylučují • U FMTC s mutací 634 na 11. exonu nebyl feochromocytom • Možnost existence dalších genů, modifikace klinického obrazu • Dnes nalezena řada mutací na dalších lokusech (nad 30 lokusů) • Rozdílná fenotypická exprese onemocnění (634 – Sippleův syndrom, 618 – asociace s Hirschsprungovou chorobou, 918 – MEN 2B)

17. Somatické stigmatizace u MEN 2B • Obličejové abnormality se širokými hrbolatými rty • Neurinomy na bukální sliznici, jazyku, rtech • Ganglioneuromatóza v GIT • V 10% megakolon ( Hirschsprungův syndrom) • Marfanoidní habitus

18. Screening • Techniky molekulární genetiky, DNA technologie • FMTC – k dg gen.vyšetření podmínkou • MEN 1, MEN 2A – k dg průkaz alespoň 2 endokrinopatií • Prospektivní screening- přesun dg u příbuzných probanda do 2. dekády života • Rodinná anamnéza, klinický nález, biochemické testy, histopatologické vyšetření • MEN 2 – dg snazší, vypracován program, identifikace mutace RET protoonkogenu

19. Prognóza • MEN 1: • PHP: incidence a pooperační persistence vysoká, 25 – 60% • Endokrinní tu pankreatu: nižší malignita než u sporadických f., přežití cca 15 let • Gastrinom: 60% primárně maligních s vysokým maligním potenciálem, metastázy do jater, špatná prognóza • Maligní karcinoid: kombinace s PHP a paraneoplastickou produkcí ACTH, agresivní průběh • MEN 2 : důležitá je včasná dg

20. Terapie • MEN 1: • PHP: parathyroidektomie, chirurgické, onkologické metody, radiofarmaka • MEN 2: • MTC: thyroidektomie, příjem thyroidních hormonů per os, injekcí, chemoterapie a radioterapie neefektivní – metastázy • Feochromocytom – chirurgické odstranění tumoru, léčit jako první Nutné je vyšetření členů rodiny, periodické vyšetřování - různé projevy syndromu mají různou penetraci

21. Závěr • Posun v dg MEN syndromu – nové vyšetřovací metody • Největší přínos: výsledky molekulární genetiky, genetický screening v rodinách postižených osob • Identifikace specifických bodových mutací – důležitá pro strategii léčebného postupu, prognostický význam • Respektovat etické principy • Informovanost pacientů a jejich příbuzných, vyšetření provádět s jejich souhlasem

22. Literatura • Aktuální endokrinologie: Lubomír Stárka a kolektiv, Maxdorf, Jessenius, 1999, str. 655 - 671 • Základní a klinická endokrinologie: Francis S. Greenspan, John D. Baxter, 2003, 783 - 789 • Patologická fyziologie: U.R.Folch, Kochsiek, schmidt, 2003, 140,278 • Patofyziologia: Hulín, Slovac Academic Press, 1998, 853 - 854 • www.healthatoz.com/healthatoz/Atoz/ency/multiple_endocrine-neoplasia • http://endocrine.niddk.nih.gov/pubs/men1/men1.htm • http://eje-online.org/cgi/content/full/153/4/477 • http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract • http://www.sanquis.cz/clanek.php?id_clanek=616

23. Děkuji za pozornost