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Evidências para utilização dos novos anticoagulantes

Evidências para utilização dos novos anticoagulantes. Celso Arrais Rodrigues Professor Adjunto Disciplina de Hematologia - UNIFESP Hospital Sírio-Libanês – Centro de Oncologia. TROMBOEMBOLISMO VENOSO. Complicação frequente e potencialmente grave Localização. TVP MMII. TEP. TVP MMSS.

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Evidências para utilização dos novos anticoagulantes

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Presentation Transcript

  1. Evidências para utilização dos novos anticoagulantes Celso Arrais Rodrigues Professor Adjunto Disciplina de Hematologia - UNIFESP Hospital Sírio-Libanês – Centro de Oncologia

  2. TROMBOEMBOLISMO VENOSO • Complicação frequente e potencialmente grave • Localização TVP MMII TEP TVP MMSS TV CEREBRAL INTRA-ABDOMINAIS

  3. TEV é a principal causa de morte no mundo >500.000 mortes/ano1 300.000 mortes/ano2 Mundo ~3 milhões de mortesporano 1. Cohen AT et al. Thromb Haemost 2007;98:756–764; 2. Heit JA et al. Blood 2005;106:Abstract 910

  4. TROMBOEMBOLISMO VENOSO • Complicações potencialmente graves/fatais SÍNDROME PÓS-TROMBÓTICA EMBOLIA PULMONAR MACIÇA

  5. TROMBOEMBOLISMO VENOSO Incidência: 1-3:1.000 AUMENTA COM A IDADE Rosendaal F. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program). 2005;:1-12.

  6. Evolução dos anticoagulantes 2008 2004 2002 1990s Inibidor direto do Xa oral Inibidordireto de trombina via oral 1980s Inibidor Indireto do Xa 1940s Inibidores diretos de trombina 1930s LMWH Antagonistas Da Vitamin K Heparina Xa IIa ATIII (Xa) IIa ATIII(Xa > IIa) II, VII, IX, X(Protein C,S) ATIII (Xa + IIa) *dabigatran 2008

  7. Novos anticoagulantes Anti-FXa Rivaroxaban (o) Apixaban (o) Edoxaban (o) Otamixaban (p) LY-517717 (o) DX-9065a (p) Betrixiban (o) TK-442 (o) Anti-Flla(anti-thrombin) Dabigatran (o) Odiparcil (o) Flovagatran (p) Pegmusirudin (p) Peg-hirudin (p) Desirudin (p) O:Oral, P:Parenteral

  8. Fibroblasto VIIa VIIa Macrófago FT TNF-/IL-1 VII

  9. Macrófago Fibroblasto VIIa VIIa FT VII

  10. Macrófago Fibroblasto VIIa VIIa FT VII IIa

  11. INICIAÇÃO DA GERAÇÃO DE TROMBINA II IIa X Xa VIIa Va FT Célula com expressão de FT FT

  12. EFEITOS PROCOAGULANTES DA TROMBINA VIIIa II vWF IIa Xa X VIIa Va vWF VIII FT Célula com expressão de FT V Plaqueta V Va FT

  13. AMPLIFICAÇÃO DA GERAÇÃO DE TROMBINA XI IIa II IX XIa IIa Xa X VIIa Va X FT II Célula com expressão de FT IXa Xa Va VIIIa FT PLAQUETA ATIVADA VIIa X

  14. NovosAnticoagulantes TF VIIa X IX INICIAÇÃO Legenda IXa Va Fator Inativo Xa PROPAGAÇÃO= Fase de geração de trombina II Fator Ativo Transformação Protrombina Complexo Protrombinase Catálise Rivaroxabana, Apixabana,Edoxabana IIa Dabigatrana Trombina Fibrinogenio Fibrina FORMAÇÃO DO COÁGULO

  15. Comparação dos novos ACOs com a varfarina Features Warfarin New Agents Onset Slow Rapid Dosing Variable Fixed Indications Same Same Food effect Yes No Drug interactions Yes Yes Monitoring Yes No Half-life Long Short Antidote Yes No

  16. Comparação dos novos ACOs com a varfarina Features Warfarin New Agents Onset Slow Rapid Dosing Variable Fixed Indications Same Same Food effect Yes No Drug interactions Yes++Yes Monitoring Yes No Half-life Long Short Antidote Yes No

  17. 7 dias a 3 meses 3 meses indefinido 0 a 7 dias Inicial Long Term Extendida VKA, LMWH, Rivaroxabana ou Dabigatrana Parenteral * * LMWH, Fondaparinux, UFH Tratamento da TVP- Guideline CHEST 2012

  18. Características farmacológicas dos novos agentes anticoagulantes Eriksson BI et al. Annu Rev Med 2011;62:41–57; Frost C et al. J Thromb Haemost 2007;5(Suppl 2):P-M-664; Kubitza D et al. Clin Pharm Ther 2005;78:412–421; Lopes RD et al. Am Heart J 2010;159:331–339; Ogata K et al. J Clin Pharmacol 2010; 50:743–753; ROCKET AF Study Investigators. Am Heart J 2010;159:340–347.e1; Ruff CT et al. Am Heart J 2010;160:635–641.e2; Stangier J et al. J Clin Pharmacol 2005;45:555–563; Dabigatran PI; Eliquis SmPc; Pradaxa SmPc; Xarelto PI

  19. Rivaroxaban Rivaroxabana 20 mg/d Dia 21 Período de observaçao de 30 dias Xarelto TEP agudo sintomatico com ou semTVP sintomático Estudo EINSTEIN PE Período de tratamento: 3, 6 ou 12 meses Rivaroxabana 15 mg 2x/d N = 1731 N = 4845 R N = 1718 Dia 1 Enoxaparina (1.0 mg/kg) 2x/d por pelo menos 5 dias, + AVK ( alvo RNI 2.5, variando entre 2 e 3) N Engl J Med. 2012 Apr 5;366(14):1287-97.

  20. 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 Tempo para o primeiro evento p=0.57 parasuperioridade HR=1.12; p<0.0026 (não inferioridade) Rivaroxabana N=2419 Taxa cumulativa de eventos (%) Enoxaparina/AVK N=2413 Tempo para evento (dias) N Engl J Med. 2012 Apr 5;366(14):1287-97.

  21. 15 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 Sangramento clinicamente relevante • HR: 0.90 (0.76–1.07) p=0.23 Enoxaparina/AVK N=2405 Rivaroxabana N=2412 Taxa cumulativa de eventos (%) Tempo para o evento (dias N Engl J Med. 2012 Apr 5;366(14):1287-97.

  22. Sangramento maior *Some patients had >1 event Safety population N Engl J Med. 2012 Apr 5;366(14):1287-97.

  23. 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 Sangramento Maior • HR: 0.49 (0.31–0.80) p=0.0032 Enoxaparina/AVK N=2405 Taxa cumulativa de eventos (%) Rivaroxabana N=2412 Tempo para eventos (dias)) N Engl J Med. 2012 Apr 5;366(14):1287-97.

  24. Populaçãofrágil *Pacientes frágeis: idade >75 anos, peso ≤ 50 kg e/ou clearance de creatinina <50 ml/min N Engl J Med. 2012 Apr 5;366(14):1287-97.

  25. EINSTEIN TVP e EP: Conclusões Rivaroxabana 15 mg 2x/d por 3 semanas Seguida por Rivaroxabana 20 mg 1x/d TEV Sintomático (TVP ou EP) Eficácia : Não inferior ao HBPM/AVK Segurança : Achados Similares Sangramento Maior: Superioridade para a Rivaroxabana na EP Sem diferença quanto à idade, sexo, peso, ClearCreat, Câncer N Engl J Med. 2012 Apr 5;366(14):1287-97. 27 27

  26. Rivaroxabana: Interações • Inibidores fortes da CYP3A4 e P-gp • Cetoconazol • Itraconazol • Voriconazol • Posaconazol • Ritonavir • Indutores fortes da CYP3A4 • Fenitoina • Rifampicina • Carbamazepina • Fenobarbital Pode diminuir a concentração plasmática da rivaroxabana. Utilizar com cautela Contra indicada em uso associado: Anti-micóticos azólicos sistêmicos Inibidores de protease

  27. Rivaroxabanae Laboratório • Testes de coagulação não recomendados para a rivaroxabana • RNI ( amplifica a variabilidade de resultados) • TTPa • Esses testes são afetados pela rivaroxabana mas não são adequados para quantificar grandes intervalos de concentração de rivaroxabana ( correlação não linear) • Potencial utilidade • Tempo de Protrombina • Anti fator -Xa • Ambos os testes exigem calibradores e controles laboratoriais • Tempo de protrombina : alta variabilidade inter-ensaio • Baixa sensibilidade para pequenas concentrações Lindhoff-Last et al, 2010

  28. Apixaban Eliquis • Estudo AMPLIFY: Apixaban(2.5 mg ou5 mg 12/12) vs. placebo • Após6 a 12 meses de anticoagulaçãopor 1 ano. • 2486 pacientesrandomizados N Engl J Med. 2013 Feb 21;368(8):699-708.

  29. Apixaban Eliquis • Estudo AMPLIFY: Apixaban(2.5 mg ou5 mg 12/12) vs. placebo • Após6 a 12 meses de anticoagulaçãopor 1 ano. • 2486 pacientesrandomizados N Engl J Med. 2013 Feb 21;368(8):699-708.

  30. Apixaban Eliquis • Estudo AMPLIFY: Apixaban(2.5 mg ou5 mg 12/12) vs. placebo • Após6 a 12 meses de anticoagulaçãopor 1 ano. • 2486 pacientesrandomizados N Engl J Med. 2013 Feb 21;368(8):699-708.

  31. Apixaban Eliquis • Estudo AMPLIFY: Apixaban(2.5 mg ou5 mg 12/12) vs. placebo • Após6 a 12 meses de anticoagulaçãopor 1 ano. • 2486 pacientesrandomizados N Engl J Med. 2013 Feb 21;368(8):699-708.

  32. Dabigatran Pradaxa • Estudo RE-COVER - TEV após 9 dias de anticoagulação parenteral • Dabigatran VO 150 mg 12/12h vsvarfarina(INR 2.0-3.0) • 2539 pacientes P<0.0001 paranãoinferioridade N Engl J Med. 2009 Dec 10;361(24):2342-52.

  33. Dabigatran Pradaxa • Estudo RE-COVER - TEV após 9 dias de anticoagulação parenteral • Dabigatran VO 150 mg 12/12h vsvarfarina (INR 2.0-3.0) • 2539 pacientes P<0.0001 N Engl J Med. 2009 Dec 10;361(24):2342-52.

  34. Dabigatran: Doses aprovadaspelo FDA • 150 mg 12/12h • 150 mg se CrCl>30 mL / min • 75 mg se CrCl15-30 mL / min

  35. Dabigatran: Laboratório • Monitoração vs. alterações de exames • TP TTPa • Sem linearidade • Não validado para uso • TTPa pode ser indicador direto e TT MUITO sensível • anti-FIIacromogênico • Hemoclot: teste quantitativo usando o dabigatran como calibrador • Ainda não aprovado para uso

  36. Hemoclot Assay for Dabigatran Dabigatran Calibration Curve Dabigatran Treated Patients 250 200 150 Hemoclot thrombin clotting time [s] 100 Linear fit (30.85 +0.04948x) 50 95% CI 95% Prediction interval 0 0 1000 2000 3000 4000 Dabigatran concentration [nM] (Stangier et al. ISTH 2009, Boston)

  37. Follow-up :novos anticoagulantes orais * Cada Visita ** Hemoglobina, função renal e hepática = anualmente ** ClCr 30-60 ml/min ou dabigatrana e > 75 anos ou paciente frágil = 6 meses ** ClCr 15 -20 ml/min = 3 meses EHRA practical guide for use of the new oral anticoagulants 2013

  38. Situações em que a monitorização laboratorial seria potencialmente útil • Situações de emergência • Complicações hemorrágicas • Indicação de terapêutica trombolítica • Necessidade de intervenção cirúrgica • Realização de procedimento invasivo • Suspeita de overdose G. Palareti et al Exp Opin Pharmacot 2013

  39. Novos ACOs: Laboratório

  40. Novos ACOs: Laboratório

  41. Novos ACOs: Laboratório

  42. Novos ACOs: Laboratório

  43. Novos ACOs: principais problemas Sem efeito se esquece de tomar 2% descontinua por intolerância gástrica Sem parâmetros de monitoração Risco de hemorragia em idosos e IRC 5 mortes do Japão com dabigatran Interações medicamentosas Poucos dados sobre substituição de anticoagulantes Sem antídoto específico

  44. Novos ACOs: principais problemas • Excluídos de estudosclínicos • Idosos, crianças, gestantes • Pacientes com HIT • TEV nãoagudo • Câncer e doençascrônicas • Aindanãosegurosemsituaçõesfrequentescomo: • Comorbidades • IRC grave • Insuficiênciahepática • Doençasdigestivas, absortivas • Obesidadeextrema • Interaçõesmedicamentosas

  45. Contra-indicações • IRC: nãorecomendadousoempacientes com ClCr<30ml/min. • Sangramento ativo • Hepatopatia associada a coagulopatia e risco de sangramento clinicamente significativo, incluindo pacientes cirróticos Child Pugh B and C. • Gestação e Lactação • Cardiovascular disease • Depression • Pain • Epilepsy • Requiring antibiotics, anti-fungals, anti-malaria drugs • Ausência de estudosem: • pacientespediátricos • Pacientes com câncer Xarelto Summary of Product Characteristics

  46. Manejo do sangramento Manejo dos pacientes com NACO em casos de sangramento Sangramento Grave Risco de morte Sangramento leve Sangramento moderado a grave Tratamento sintomático Compressão mecânica Intervenção cirúrgica Reposição de fluidos Suporte hemodinâmico Transfusão de hemocomponentes Carvão ativado se ingestão < 2h Hemodialise (Dabigatrana) Suporte hemodinâmico e hemostatico Considerar PCC e PCCa (rivaroxaban) FVIIa Postergar a próxima dose ou Suspender a medicação Levy JH et al Anesthesiology 2013; 118:00-00

  47. CONCLUSÕES • Novos anticoagulantes disponíveis rivaroxaban, dabigatran e apixaban Alternativas com eficácia comprovada no tratamento de TVP/TEP • Não superiores ao tratamento padrão • Possível maior segurança pela estabilidade e menos interações • Precisam validação em contextos específicos de comorbidades

  48. Obrigado! celso.arrais@unifesp.br

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