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L’échec virologique

L’échec virologique. Dr Jacqueline COTTALORDA, Laboratoire de Virologie, CHU de Nice. Définition de l’échec virologique. Non-réponse au traitement Réduction de la CV de moins de 1 log un mois après le début du traitement Échec primaire

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L’échec virologique

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Presentation Transcript

  1. L’échec virologique Dr Jacqueline COTTALORDA, Laboratoire de Virologie, CHU de Nice

  2. Définition de l’échec virologique • Non-réponse au traitement • Réduction de la CV de moins de 1 log un mois après le début du traitement • Échec primaire • Persistance d’une CV plasmatique détectable > 50 copies /ml 6 mois après le début du premier traitement • Échec secondaire • Rebond de la CV plasmatique > 50 copies /ml (confirmé sur 2 prélèvements consécutifs) après une période de succès virologique Dr Jacqueline COTTALORDA, Laboratoire de Virologie, CHU de Nice

  3. Arrêt de traitement lié ou non à une rupture d’observance « Blip » = virémie transitoire de faible amplitude (50 à 1000 copies) sur un prélèvement, le prélèvement de contrôle retrouvant une CV < 50 copies un « blip » n’a pas de conséquence en terme de risque d’échec virologique 2 situations différentes de l’échec Dr Jacqueline COTTALORDA, Laboratoire de Virologie, CHU de Nice

  4. Échec virologique, pourquoi? • Les antiviraux ne sont que VIROSTATIQUES et non pas virucides • Ils empêchent le virus de se multiplier • Un virus résistant échappe en partie ou totalement à cette action virostatique • Le virus est capable de se multiplier en présence de l’ARV Dr Jacqueline COTTALORDA, Laboratoire de Virologie, CHU de Nice

  5. sélection de Mutants Résistants Mauvaise observance Pharmacocinétique Taux insuffisants Prescription Inadéquate ? Échec virologique, pourquoi? Pression anti-rétrovirale insuffisante Dr Jacqueline COTTALORDA, Laboratoire de Virologie, CHU de Nice

  6. Le VIH a une tendance naturelle à la mutation Multiplicité des cycles de réplication (1 à 10 milliards de particules /jour) + Grande variabilité au cours de la réplication = Variants génétiquement distincts provenant du virus initial contaminant (quasi-espèces) Dr Jacqueline COTTALORDA, Laboratoire de Virologie, CHU de Nice

  7. Au sein de la population hétérogène de variants viraux, certains vont avoir une mutation associée à la résistance à un antirétroviral Dr Jacqueline COTTALORDA, Laboratoire de Virologie, CHU de Nice

  8. Installation de la résistance • Mutations introduites au hasard dans le génome viral • Virus dispose d’un large répertoire de mutations : • grande capacité d’adaptation face aux pressions de sélection de l’environnement en particulier celles exercées par les médicaments • L’antiviral n’est pas directement responsable des mutations : • Sélection sur des mutants préexistants à son instauration Dr Jacqueline COTTALORDA, Laboratoire de Virologie, CHU de Nice

  9. Installation de la résistance • En l’absence d’antirétroviral • Le virus sauvage est le plus adapté et est le variant le plus prévalent dans la quasiespèce virale réplicative • Sous pression de sélection antirétrovirale Traitement sub-optimal qui permet la réplication virale • Les variants résistants émergent en raison de leur avantage réplicatif dans ces conditions Dr Jacqueline COTTALORDA, Laboratoire de Virologie, CHU de Nice

  10. Installation de la résistance en concentration sub-optimale Dr Jacqueline COTTALORDA, Laboratoire de Virologie, CHU de Nice

  11. 8O% 50% 30 % 7% 10% 5% en quelques semaines…. en quelques jours…. NOUVEAU MEDICAMENT Installation de la résistance Adaptation du virus / pression de sélection Virus résistant au médicament Dr Jacqueline COTTALORDA, Laboratoire de Virologie, CHU de Nice

  12. 10 1 0.1 0.01 Pas de réplication concentration molécule (mg/mL) CI50(VIH résistant) Zone critique pour la sélection de mutations CI50 (VIH sauvage) Pas assez d’ARV pour sélectionner des mutations Installation de la résistance Efficacité virologique = Concentration adéquate du médicament à son site d’action Hsu A et al. 9th CROI, 2002 Dr Jacqueline COTTALORDA, Laboratoire de Virologie, CHU de Nice

  13. Mesure de la résistance Génotype de résistance Recherche des mutations de résistance : Technique de Séquençage Amplification des gènes du virus par PCR Séquençage des gènes Analyse des mutations en comparant le virus muté au virus de référence « sauvage » = sensible aux ARV Interprétation: algorithmes Tests de résistance possibles à partir d’une CV de 500 à 1000 copies Ils ne détectent pas les souches résistantes quand elles sont minoritaires (<20% des virus présents) Dr Jacqueline COTTALORDA, Laboratoire de Virologie, CHU de Nice

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