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Prise en Charge des Patients en Situation de Multi-échec Apport des Nouvelles Molécules

Prise en Charge des Patients en Situation de Multi-échec Apport des Nouvelles Molécules. Jean-Michel Molina Service des Maladies Infectieuses et Tropicales Hôpital Saint-Louis, Assistance Publique Hôpitaux de Paris Université de Paris 7 Denis Diderot

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Prise en Charge des Patients en Situation de Multi-échec Apport des Nouvelles Molécules

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Presentation Transcript

  1. Prise en Charge des Patients en Situation de Multi-échecApport des Nouvelles Molécules Jean-Michel Molina Service des Maladies Infectieuses et Tropicales Hôpital Saint-Louis, Assistance Publique Hôpitaux de Paris Université de Paris 7 Denis Diderot Agence Nationale de Recherches sur le Sida et les hépatites virales

  2. Plan • Situation épidémiologique • Objectifs du traitement chez les patients sans alternative thérapeutique • Analyse des essais des nouveaux médicaments • Recommandations sur l’utilisation de ces nouveaux médicaments • Conséquences sur la mise en place des essais cliniques

  3. Situation épidémiologique en France • Données de la file active hospitalière française (2004) • Amélioration continue de l’efficacité des traitements • 65% des patients traités ARN VIH < 500 cp/ml • Médiane des CD4 430/mm3 • Stabilité de la résistance primaire à > 1 ARV • 12% au moment de la primo-infection • <2% au stade chronique de l’infection • Diminution du nombre de patients sans alternative thérapeutique • CD4 < 200/mm3 et ARN VIH > 30.000 cp/ml • 4% (2-6) avec une disparité selon les régions

  4. Mise sur le marché des antiretroviraux: 1987-2006 25 DRV TPV FPV ENF FTC ATV 20 LPV/RTV TDF APV EFV ABC 15 NFV DLV RTV IDV NVP 10 SQV 3TC 5 d4T ddC ddI ZDV 0 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2005 2006 2007 Années Combinaisons de molécules non incluses

  5. Molécules antirétrovirales disponibles 2006 Inhibiteurs de protéase (IPs) Inhibiteurs nucléosidiques de RT (NRTIs) Abacavir (ABC) Didanosine (ddI) Emtricitabine (FTC) Lamivudine (3TC) Stavudine (d4T) Tenofovir (TDF) Zidovudine (ZDV) 3TC/ABC 3TC/ABC/ZDV 3TC/ZDV FTC/TDF Amprenavir (APV) Atazanavir (ATV) Fosamprenavir (FPV) Indinavir (IDV) Lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) Nelfinavir (NFV) Ritonavir (RTV) Saquinavir (SQV hgc) Tipranavir (TPV) Inhibiteurs de fusion (FIs) Inhibiteurs non nucléosidiques de RT (NNRTIs) Efavirenz (EFV) Nevirapine (NVP) Enfuvirtide (ENF)

  6. Probabilité de survie sans progression vers le SIDA Pas de R R 1 classe R 2 classes R 3 classes 1.0 0.9 Proportion cumulée de surive 0.8 0.7 0.6 0 10 20 30 40 50 60 Mois après le genotype de resistance Zaccarelli M, et al. AIDS 2005;19:1081-89.

  7. Objectifs du traitement chez les patients résistants aux IP, NRTI et NNRTI • Recommandations nationales et internationales • Charge virale plasmatique < 50 copies/ml • Objectif possible chez la majorité des patients grâce aux nouvelles molécules antirétrovirales • Utiliser si possible 3 médicaments encore actifs • Au minimum 2 nouveaux médicaments actifs dont une nouvelle classe • Une proportion croissante de ces patients aura bientôt accès à au moins deux molécules actives

  8. Patients en situation d’impasse thérapeutique • Nouvelles classes d’antirétroviraux • Inhibiteurs d’entrée • Inhibiteurs d’intégrase • Inhibiteurs de maturation de la capside • Nouvelles générations au sein de classes disponibles • Inhibiteurs de protéase • Inhibiteurs de reverse transcriptase

  9. Nouvelles cibles potentielles Inhibiteurs d’entrée Protéines de nucléo-capside Protéase virale RNA RNA Proteins Transcriptase inverse RT RNA RNA DNA DNA RT DNA DNA DNA DNA Provirus Intégrase virale

  10. Inhibiteurs d’Entrée du VIH Liaison CD4+ Liaison Coreceptor Fusion Virus-Cellule Enfuvirtide CCR5 antagonists Maraviroc Vicriviroc CCR5mAb004 PRO140 BMS-488043 TNX-355 gp41 gp120 Boucle V3 CD4+ Membrane cellulaire CCR5/CXCR4 (R5/X4) CXCR4 antagonistes AMD11070 Adapted from: Moore JP, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100:10598-10602.

  11. Efficacité clinique du T-20 (Fuzéon) • Etudes de phase III en Europe et aux USA (études TORO) • Patients: • Traitement antérieur par les 3 classes d’antirétroviraux • En situation d’échec virologique : HIV RNA 5000 copies/mL • Schéma: • Etude randomisée, ouverte, multicentrique • Traitements (randomisation 1:2): • Traitement optimisé [TO, basés sur historique, tests de résistance] • Enfuvirtide (T-20) (90 mg sc x 2/j) + TO

  12. Caractéristiques des patients à l’inclusion ENF+TO TO Total (N=335) (N=169) (N=504)HIV RNA (log) 5.1 5.1 5.1 Taux de CD4+ 98 102 98 Evénements SIDA (%) 75% 82% 77% 90 % des virus ont > 5 mutations de résistance aux antiviraux des 3 classes

  13. Critère principal de jugement Réduction de HIV RNA à la semaine 24 T-20 + TO TO seul 0 N=335 N=169 -0.65 Réduction de charge virale(log10 copies/ml) -1 Différence : - 0.78 log -1.43 (P<0.0001) -2 Lazzarin et al NEJM 2003, Lalezari et al NEJM 2003

  14. Réponse à 24 semaines (ITT) 100 ENF + TO TO 80 P<0.0001 60 % de Patients P<0.0001 43 40 P=0.0099 28 21 14 12 20 5.3 0  1 log diminution < 400 copies/mL < 50 copies/mL Lazzarin et al NEJM 2003, Lalezari et al NEJM 2003

  15. Réduction de la charge virale à S24 Analyse multivariée Facteurs Prédictifs Estimation IC 95% p-value Traitement par Fuzeon -1.00 -1.21, -0.79 <0.0001 Taux de CD4+ initial -0.19 -0.28, -0.10 <0.0001 Score phénotypique (PSS) -0.33 -0.40, -0.26 <0.0001 LPV/r dans TO -0.24 -0.46, -0.02 0.0348 Score d’ Adherence -0.25 -0.33, -0.18 <0.0001 Antécédent de LPV/r 0.83 0.62, 1.04 <0.0001

  16. Matériel d’injection pour le Fuzéon

  17. Effets secondaires

  18. Inhibiteurs de CCR 5 • 2 récepteurs de chimiokines impliqués in vivo dans l’entrée du VIH-1 • Souches VIH-1: • R5 (tropisme macrophage), contamination et phase chronique • X4 (torpisme lignéesT) , moitié des phases avancées • R5X4 (double tropisme) , mixtures R5 et X4

  19. ACTG 5211: Efficacité et Tolérance du Vicriviroc Essai de Phase II Jour 14 Semaine 24 Semaine 48 Patients en échec de traitement antiviral ARN VIH ≥ 5000 copies/mLphénotype R5 stratification selon utilisation ENF, et CD4 ≥ 50 /mm³ (N = 118) Placebo (n = 28) Vicriviroc 5 mg QD (n = 23) Vicriviroc 10 mg QD (n = 30) Vicriviroc 15 mg QD (n = 30) Traitement en échec Traitement Optimisé (avec 100-800 mg RTV) Gulick R, et al. IAC 2006. Abstract THLB0217.

  20. ACTG 5211: Réduction moyenne de Charge virale à 24 semaines (ITT) Placebo 5 mg 10 mg 15 mg -0.29 -1.0 -1.51 -1.68 -2.0 -1.86 P = .002* P < .001* P < .001* *vs placebo. Gulick R, et al. IAC 2006. Abstract THLB0213.

  21. Maraviroc: activité antivirale chez les sujets ayant un virus de tropisme R5 0.5 Traitement 0 Maraviroc dose n -0.5 Placebo 015 4 Placebo 007 12 Diminution de l’ARN VIH-1 (log10 copies/mL) 25 mg QD 8 -1.0 50 mg BID 8 100 mg QD 8 100 mg BID 7 150 mg BID fast 8 -1.5 150 mg BID fed 8 300 mg QD 8 300 mg BID 8 -2.0 Baseline 5 10 15 20 25 30 35 40 Jours Fatkenheuer G, et al. Nat Med. 2005;11:1170-1172.

  22. Les virus HIV X4 ou à tropisme mixte ou double (R5 X4) sont associés à une baisse rapide des CD4 et à la progression clinique mais relation causale non démontrée Craintes de l’émergence de virus à tropisme X4 chez les patients ayant un virus à tropisme mixte et traités par anti-CCR5 Etude évaluant maraviroc contre placebo avec traitement optimisé chez des patients en échecs des trois classes et ayant un virus à tropisme mixte ou indéterminé Utilisation du maraviroc chez les patients en échec non R5 exclusifs Mayer H, et al. IAC 2006. Abstract THLB0215.

  23. Absence d’effet délétère du Maraviroc chez les patients avec virus non R5 • Pas de différence de ↓ CV : MVC + OBR vs placebo + OBR • -0.97, -0.91, -1.20 log10 pour placebo, MVC QD, et MVC BID à S24 • Pas d’effets indésirables sévères : hépatique, lymphome, adenoK • Taux de CD4 plus élevé à S24 dans les bras MVC vs placebo • Détection de virus à tropisme X4 plus fréquent en cas d’échec sous MVC que placebo • Mais augmentation similaire des CD4 chez les patients avec virus X4 Mayer H, et al. IAC 2006. Abstract THLB0215.

  24. Inhibiteurs de CCR 5 : interrogations • Conséquences du blocage de ces récepteurs de chimiokines • Risque d’émergence de souches X4 • Variants résistants et risque d’échappement • Modalités de monitorage (tropisme) • Positionnement dans stratégies thérapeutiques

  25. TNX-355 Essai de Phase IIBRésultats à 48 semaines • Patients en échec des trois classes (≥ 1 molécule active selon le phénotype) randomisation : TNX-355 ou placebo (C) plus traitement optimisé • A l’inclusion : ARN HIV 4.78-5.0 log10 copies/mL et CD4+ 223-299 cells/mm3 • Pas d’effets indésirables significatifs Tanox, Inc. press release. Available at: http://www.tanox.com/Release/News2006.asp? RelNo=20060502_1. Accessed July 25, 2006.

  26. Inhibiteurs d’intégraseMK-0518 005 : Essai de Phase IIb • Etude multicentrique en double-aveugle contre placebo de Phase IIb. • Durée moyenne HAART: 9-11 ans – CV : 4.6-4.8 log10 copies/mL • Avec ENF dans OBR: 33% à 38% – CD4+: 220-283 /mm3 • Patients sans IP actif dans OBR: 84% à 98% • PSS à 0: 40% to 57% Semaine 24 Placebo + OBR (n = 43) Résistance aux 3 classes par genotype/phenotype; CD4+ > 50 cellules/mm3; ARN HIV-1 > 5000 copies/mL (N = 167) MK-0518 200 BID + OBR (n = 40) MK-0518 400 BID + OBR (n = 42) MK-0518 600 BID + OBR (n = 42) Grinsztejn B, et al. ICAAC 2006.

  27. MK-0518 005: Réponse virologique à 24 semaines (% < 50 copies/ml) % < 50 cp/ml Semaines Grinsztejn B, et al. ICAAC 2006

  28. MK-0518 005: Activité antivirale selon le score phénotypique initial T-20 compté comme molécule active Grinsztejn B, et al. ICAAC 2006

  29. MK-0518 005: Activité antivirale selon utilisation du T-20 (%<400 cp/ml àS24) Tous patients Sans T-20 Avec T-20 (naïfs) % < 400 cp/ml à 24 semaines Grinsztejn B, et al. ICAAC 2006

  30. 10 jours de monothérapie N = 40 patients Naïfs de traitment ou sans traitement Randomisation 1:1 vs placebo Doses 200 mg BID 400 mg BID 800 mg QD 800 mg BID 50 mg/RTV 100 mg QD Pas d’effets indésirables sévères Une prise par jour avec boost de ritonavir actuellement à l’étude Inhibiteur d’intégrase : GS-9137 0 -0.5 Placebo -1.0 800 QD Changement HIV-1 RNA 200 BID -1.5 400 BID 800 BID -2.0 50 + RTVQD Traitement -2.5 BL 1 2 3 4 7 10 11 14 21 Jour DeJesus E, et al. CROI 2006. Abstract 160LB.

  31. Essai randomisé de Phase II de 10 jours de monothérapie par PA-457 chez 32 patients Réduction médiane de ARN VIH de 1 log avec PA-457 200 mg/j Réponse au traitement corrélée à l’AUC et résiduelle Réponse maximale non observée Absence de résistance pour l’instant Résistance au PA-457 retrouvée in vitro PA-457: Réponse virologique à une monothérapie par inhibiteur de maturation PA-457 Dose (mg/jy) PL(n = 8) 25(n = 6) 50(n = 6) 100(n = 6) 200(n = 6) 0 +0.05 +0.03 -0.17(P = .02) -0.4 Changement médian de l’ARN VIH à 10 jours (log10 copies/mL) -0.48(P = .004) -0.8 -1.03 (P < .0001) -1.2 Beatty G, et al. ICAAC 2005. Abstract H-416d. Smith P, et al. CROI 2006. Abstract 52.

  32. RESIST: Essais de Phase 3 du Tipranavir Un nouvel inhibiteur de protéase Panel d’experts pour la résistance Patients en échec IP ARN > 1000 Tous CD4+ Choix optimal de IP TPV/r arm randomisation OBR plus: Pré selection du traitement par l’investigateur CPI + OBR †(± enfuvirtide) Genotype de résistance à inclusion CPI arm LPV/r, IDV/r, SQV/r, APV/r †CPI, comparator PI OBR, optimized background Echec dans le bras témoin après S8 eligibles pour TPV/r * Critères d’entrée: ≥ 1 mutation primaire IP: 30N, 46I/L, 48V, 50V, 82A/F/L/T, 84V, or 90M ≤2 mutations: 33, 82, 84, or 90 Farthing C, et al. ICAAC 2006. Abstract H-1385. Hicks CB, et al. Lancet. 2006;368:466-475.

  33. RESIST: Charge virale < 50 copies/mL à 96 semaines 100 TPV/r (n = 746) CPI/r (n = 737) 80 ITT: NC=F 60 Patients avec ARN HIV-1 < 50 copies/mL (%) P < .0005 40 22.8% 20.4% 20 9.1% 10.2% 0 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 Farthing C, et al. ICAAC 2006. Abstract H-1385.

  34. RESIST: Meilleure réponse à 24 semaines selon nombre d’ARV actifs 100 TPV/RTV CPI/RTV 80 60 54.7 Patients avec  1 log10 Reductionde CV (%) S 24 46.2 41.2 37.4 34.3 40 19.9 18.9 13.1 20 12.9 9.1 0 0 1 2  3 Ensemblel Nombre d’ARV actifs dans traitement optimisé Cooper D, et al. CROI 2005. Abstract 560.

  35. POWER 1 et 2: TMC 114 = Darunavir CV < 50 copies/mL à la semaine 48 100 DRV/RTV 600/100 mg BID *P < .001 vs comparateur IP/RTV. 80 Témoin 45* 46* 60 Patients avec CV< 50 c/mL (%) 40 12 10 20 0 0 1 2 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 Semaines Lazzarin A, et al. IAC 2006. Abstract TUAB0104.

  36. 58 n = 36 11 n = 35 POWER 1 et 2: CV < 50 copies/mL à la semaine 48 selon les sous-groupes 46 n = 110 Tous 10 n = 120 Avec T-20(Naïf) 44 n = 61 Sans T-20 10 n = 70 DRV/RTV 600/100 BID 44 n = 55 ≥ 3 mutationsprimaires IP 5 CPI/RTV n = 74 20 n = 25 0 ARV actif 0 n = 18 54 n = 44 ≥ 1 ARV Actif 11 n = 11 0 20 40 60 80 100 Patients avec CV < 50 copies/mL à semaine 48 (ITT, NC = F) (%) Lazzarin A, et al. IAC 2006. Abstract TUAB0104.

  37. TMC125-C223: Réponse virologique à 48 semaines à l’etravirine (TMC125) • 199 patients avec résistance aux NNRTI et ≥ 3 mutations primaires aux IP • Mediane R phénotypique aux NNRTI • NVP: 61.3 • EFV: 41.4 • ETV: 1.6 • Randomisation • ETV (400 mg BID or 800 mg BID) + NRTIs ± LPV/RTV ± ENF • Meilleur traitement possible sans NNRTIs 100 80 60 VL < 50 copies/mL à S 48 (%) 40 23 22 20 0 0 ETV400 mg BID ETV800 mg BID Témoinl Cohen C, et al. IAC 2006. Abstract TUPE0061.

  38. Chacune des mutations suivantes en association avec 4 autres mutations est associée à un FC > 10 K101P, V179E, V179F, Y181I, Y181V, G190S, M230L Pour 179E, G190S, ou M230L, les autres mutations comprennent Y181C quand FC >10 TMC125-C223: Mutations NNRTI et réponse virologique Réponse à ETV 800 BID selon nombre initial de mutations ETV800 BID Témoin 0* 1 2 ≥ 3 0 n = 79 n = 40 n = 14 n = 19 n = 16 n = 30 -0.14 -0.5 -0.54 Changement moyen de l’ARN VIH Log10 -1.0 -0.9 -1.01 -1.5 -1.38 -1.67 -2.0 *Tous les patients avaient des mutations NNRTIs sur un génotype antérieur Cohen C, et al. IAC 2006. Abstract TUPE0061.

  39. Quelles informations tire-t-on de ces études ? • Résultats à court terme +++ • Démonstration de l’activité antivirale • Souches résistantes aux autres molécules • Première évaluation génotype – activité antivirale • Relations PK – PD ( quotients inhibiteurs) • Etude de la barrière génétique à la résistance • Evaluation de la réponse CD4 • Evaluation de la tolérance sur un petit nombre de patients • Meilleurs résultats si une molécule active est associée de préférence nouvelle classe • Pas de comparaison entre les molécules

  40. Recommandations sur l’utilisation de ces nouveaux médicaments • Pas trop tôt • Ne pas utiliser de nouvelles molécules en combinaison avec des ARV inactifs ou partiellement actifs malgré des CD4 relativement élevés • Pas trop tard • Ne pas retarder l’utilisation de ces nouvelles molécules jusqu’à ce que le virus soit devenu résistant à toutes les autres • Juste au bon moment • Associer ces nouvelles molécules aux autres agents actifs ou attendre la disponibilité de nouvelles molécules/classes • Utiliser idéalement deux nouvelles classes

  41. Molécules en ATU • Darunavir (TMC 114): ATU de cohorte octobre 2006 • Etravirine (TMC125): ATU nominative octobre 2006 • MK-0518 (anti-intégrase): ATU nominative octobre 2006 • Maraviroc: ATU probable fin 2006 début 2007 Peu ou pas d’étude évaluant ces molécules en associations (essais DUET : TMC 114 + TMC 125)

  42. Considérations sur la participation d’un patient à un essai clinique • Quelles sont les chances d’avoir la molécule à l’étude ? • Combien de molécules actives sont disponibles pour l’optimisation du traitement ? • Quelle sera la puissance antivirale du traitement optimisé si le patient ne reçoit pas la molécule active ? • Quelle est la durée “d’attente” avant d’avoir accès à la nouvelle molécule ? • Quelles sont les conséquences cliniques et virologiques prévisibles de cette attente ?

  43. Estimation du délai de disponibilité des molécules en développement Inhibiteurs R4 Inhibiteurs d’entrée (anti-gp120, CCR5) GS-9137 Inhibiteurs de maturation Vicriviroc Inhibiteurs d’intégrase TNX-355 Maraviroc Bevirimat MK-0518 TMC278 Etravirine IPs Darunavir Brecanavir NNRTI Apricitabine NRTI

  44. Conséquences sur les essais cliniques Essais de l’industrie • L’industrie pharmaceutique va poursuivre le développement de nouvelles molécules chez les patients en échec • Patients les plus à risque de progression • Démonstration aisée de l’efficacité (placebo) • Enregistrement acceléré (FDA et EMEA) • Pas d’essais d’associations ou de comparaisons • Crainte des problèmes de tolérance • Crainte des comparaisons à la concurrence • Problèmes des interactions entre molécules • Difficultés de l’accès aux molécules de la concurrence

  45. Conséquences les essais cliniquesEssais des promoteurs institutionnels • Rôle des promoteurs institutionnels (ANRS) : essais de stratégie d’utilisation de ces molécules • Difficultés de l’accès aux nouvelles molécules en dévelopement (SAE pouvant stopper le développement) • Comparaison des associations de molécules en termes d’efficacité et de tolérance • Etude d’interactions médicamenteuses • Partenariats avec d’autres institutions publiques

  46. Conclusions • Objectifs du traitement chez les patients multi-traités en échec : obtenir une charge virale < 50 copies/ml • Cet objectif peut être atteint chez une proportion importante de patients grâce aux nouvelles molécules • L’utilisation de deux nouvelles molécules/classes d’ARV est la meilleure option pour ces patients • En cas de participation à des essais de développement, prendre en compte les risques et les bénéfices potentiels • Rôle des promoteurs institutionnels : essais de stratégie évaluant plusieurs nouvelles molécules en combinaison ou comparant ces nouvelles molécules

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