TUMOR IMMUNOLÓGIA

1. TUMOR IMMUNOLÓGIA

2. TUMOROK • TÖBB MINT 100 ELTÉRŐ TUMOR TÍPUS • SOK LÉPÉSES TUMOR KIALAKULÁS (TUMORIGENESIS) • A TUMOR GENOM DINAMIKUS VÁLTOZÁSA • Genetikai instabilitás • Onkogének – domináns funkció szerzéses változás ‘gain of function’ • Tumor szuppresszor gének – recesszív funkció vesztéses változás ‘loss of function’ • PROGRESSZÍV TRANSZFORMÁCIÓ • Pre-malignus • Malignus • Metasztázis képesség • SZÁMOS KORLÁTOZÓ ÉS GÁTLÓ ELLENŐRZÉSI PONT • Növekedési előny • Szelekció • REGULÁCIÓS KÖRÖK • Belső, sejt autonóm reguláló mechanizmusok • Mikrokörnyezeti hatások FÜGGETLEN AZ IMMUNRENDSZERTŐL

3. TUMORIGENEZIS Genetikai betegség, bármely szövet típust érintheti, monoklonális eredet ONKOGÉNEK AKTIVÁCIÓJA TUMOR SZUPRESSZOR GÉNEK INAKTIVÁCIÓJA Tumor sejt Szöveti sejt Önálló növekedési faktor szignálok Érzéketlenség a növekedést gátló faktorokkal szemben Apoptózis elkerülése Korlátlan szaporodó képesség Folyamatos angiogenezis Szöveti migráció és metasztázis SZERZETT SAJÁTSÁGOK Ismert szabályozásai útvonalak károsodása Az immunrendszer számára felismerhető közös tumor-asszociált antigének (TAA) és egyedi tumor- specifikus antigének (TSA) jelennek meg POTENCIÁLIS IMMUNTERÁPIÁS CÉLPONT Hanahan D és Weinberg RA 2000 Cell

4. Az immunrendszer reakciója TOLERANCIA FELISMERÉS Tumor antigének Közös TAA CEA Egyedi TSA VESZÉLY IMMUNVÁLASZ TOLERANCIA TERMÉSZETES/SZERZETT IMMUNITÁS A tumor képződés „multi-hit” modelje Normál epitel sejtek 2 APC mutáció Örökletes Adenomás polip 1 Ras mutáció Adenomás polip 2 p53 mutáció Colon carcinoma Kromoszóma transzlokáció Metasztatizáló colon carcinoma Knudson A.G. 2001

5. Benign vagy malignus tumorok

6. CERVIKÁLIS EPITÉLIUM GÉGECSŐ EPITÉLIUM metaplasztikus lapos normal lapos normal Diszplasztikus lapos A sejtes transzformációt (neoplázia) potenciálisan visszafordítható folyamatok előzik meg: Metaplázia: a normál epitélium kicserélődése egy másfajta epitéliummá. A kiváltó ok megszűnésével visszafordítható. Diszplázia: az epitélium rendezetlen növekedése és érése, ami szintén visszafordítható a kiváltó ok megszüntetésekor.

7. BURKITT’S LYMPHOMA kialakulása A c-myc transzlokációja az Ig nehéz lánc enhancer közelébe 8 14 8q- 14q+ CH VH c-myc CH VH c-myc A c-myc proto-onkogén transzlokációja (t8 14) EBV- indukált tumorokban

8. Honnan tudjuk, hogy az immunrendszer folyamatosan Pusztítja az abnormális, potenciálisan tumorképző sejteket? • Számos immundeficiencia esetében magasabb a • tumorok kialakulásának valószínűsége • Transzplantáció--- vastagbél- tüdő- hólyag-, veserák • EBV-indukált limfóma • Immundeficiens egerekben nő a tumorképződéd esélye • A tumorok konstans immunszelekció alatt kell hogy túléljenek • Immunosurveillance

9. Tumorok MHC-függő kilökődése Az Immunosurveillence mechanoizmusa Azonos a virosellenes immunválasz mechanizmusával

10. „Fertőző tumorok…..” in the inbread populations of the Tasmanian devil

11. A TUMOR ELLENES IMMUNVÁLASZ Rejtőzködő, változó, osztódó és fejlődő célpont Immun „surveillence” Kevés nem-saját antigen Kevéssé immunogén B és T limfociták ismerik fel Tolerancia kiváltása Tumor antigének léteznek Elsősorban T limfociták ismerik fel Nincs veszély jel, nem megfelelő prezentáció TUMOR ANTIGÉNEK Tumor asszociált antigének – TA Normál sejtekben is megjelennek Aberrált/másként regulált kifejeződés a tumor sejtekben Tumor specifikus antigének – TSA Egyedi vagy tumor típusokra jellemző IMMUNRENDSZER Tumor-specifikus immunválasz kiváltható A citotoxikus T limfociták képesek a tumorok kiirtására

12. Tumor antigének, és tumor-asszociált antigének Új epitóp, vagy virus- antigének

13. Tumor-specifikus antigének Megváltozott foszforiláció, glikoziláció vagy alternatív splicing generálhat TSA-t

14. Cancer/testis antigensare expressed almostentirely by cancerous cells, showing little or no expressionin healthy tissue, with the exception of normal testis, embryonic ovaries and placenta. No MHC expression Many of them X-linked Over 100 in total --- Potential targets for immune therapy

15. A TUMOR ANTIGÉNEK SZERKEZETE ÉS EREDETE • MUTÁLT ONKOGÉNEK ÉS TUMOR SZUPPRESSZOR GÉNEK • Részt vesznek a transzformációban • Citoszólikus új detrminánsok – nem elsődleges célpontok • Celluláris proto-onkogének  onkogénekRas, p53, Abl • Pont mutációk, deléció, kromoszóma transzlokáció, virális gén inszerció • MÁS MUTÁLT GÉNEK – nem szükséges a transzformációhoz • A gazdasejt celluláris fehérjéi random mutációval képződő peptidjei • Egyedi tumor specifikus transzplantációs antigének TSTA • KÓROSAN TÚL EXPRESSZÁLT NORMAL SEJT FEHÉRJÉK • Alacsony/ritka expresszió a normál sejtekben – az immunrendszer ignorálja • A korai sejt fejlődés során expresszálódik – az immunrendszer ignorálja • ONKOGÉN VÍRUSOK ÁLTAL KÓDOLT TUMOR ANTIGÉNEK • Immunogén, közös virális fehérjék • DNS vírusok – Papova, Herpes, Papilloma • RNS vírusok – Retrovírusok HTLV • ONKOFETALIS ANTIGÉNEK • A fejlődés során gátlódik a kifejeződésük  tumor sejtekben felszabadult gátlás • Tumor markerek – karcinoembrionális antigének CEA, karcinoma specifikus • Alfa-fetoprotein AFP, hepatocelluláris karcinoma • MEGVÁLTOZOTT GLIKOLIPIDEK • Gangliozid, vércsoporthoz kapcsolódó szénhidrátok, mucin • SZÖVET SPECIFIKUS DIFFERENCIÁCIÓS ANTIGÉNEK • CD10/CALLA Common Acute Lymphoid Leukemia Antigen • Melanoma antigének

16. NK/γδ macrophage METASTASIS NK/γδ DS CD4/CD8 macrophage Genetic instability Immune selection DS CD4/CD8 TUMOR CD8 MENEKÜLŐ TUMOR SEJT VAIÁNSOK VÉDELEM CD8 Treg cells ELTÁVOLÍTÁS Immunsurveillence EGYENSÚLY MENEKÜLÉS

17. A HATÉKONY TUMOR ELLENES IMMUNVÁLASZ KIVÁLTÁSÁNAK FOLYAMATA APOPTÓTIKUS TUMOR SEJT IL-2 IFN Tumor Ag CROSS PRIMING

18. TUMOR-ESCAPE MECHANIZMUSOK 1. Egyes Tumorok nem fejeznek ki MHCI-et így rezisztenssé válnak a tumor-specifikus CD8-sejtekkel szemben Prosztata tumor. Csak a limfociták MHCI-pozitívak

19. TUMOR-ESCAPE MECHANIZMUSOK 2. Tumorsejtek NK-sejtek általielpusztítása és ennek gátlása A stressz-asszociált protein MIC jelen van a tumorsejtek felszínén MHCI kevés vagy nincs------ NK, γδT sejt célpontok DE:

20. Human epithelial tumours can inhibit the response of lymphocytes expressing NKG2D A stressz-asszociált protein MIC jelen van a tumorsejtek felszínén MHCI kevés vagy nincs------ NK, γδT sejt célpontok DE:

21. TUMOR-ESCAPE MECHANIZMUSOK 2. TGFβ és T-reg. aktiváció

22. Tumor terápia, vakcinációval A citotoxikus T-limfociták felismerik és körülveszik a tumorsejteket Az aktivált citotoxikus T-limfociták elpusztítják a tumorsejteket HPV HepB

23. AZ AKTÍV TUMOR-SPECIFIKUS IMMUNTERÁPIA LEHETŐSÉGEI A tumor antigének beviteli módja ANTI-TUMOR IMMUNOTHERAPY Tumor cell lysate Loaded DC Tumor protein-derived peptide Anti-idiotipe Ab Tumor protein Vírus-tumor genome Plasmid DNA Modified tumor cell Modified DC Irradiated tumor cell Heat shock protein Mocellin S et al. Lancet Oncology 2004

24. Melanóma regressziója terápiás vakcinációt követően.

25. A tumor-specifikus T-sejtek dendritikus sejtek általi aktivációja. Cross-presentation

27. Humanizált ellenanyag konjugátumok a rákterápiában

28. VÉGE

29. KARCINOGENEK – Tumoros megbetegedések növekvő száma Kémiai – 1775 Anglia, kéményseprők korom expoziciója – fokozott tumor előfordulás Alfatoxin, alcohol, aluminium, aminobiphenyl és arzén vegyületek, azbeszt, benzol, benzidine, beryllium, kadmium, nikkel vegyületek, di-ethylstilbestrol, napthylamine,szilika kristály, korom, dohányfüst, vinyl klorid Radioaktivitás Plutonium-239 – csont, máj, tüdő Radium-224, -226, -228 – csont Radon-222 – tüdő Thorium-232 – leukemia, tüdő Iodine-131 – emlő, pajzsmirigy, leukémia Patogének EBV – Burkitt és Hodgkin lymphoma Helicobacter pilori – gyomor, HepB/C – máj, HPV – cervix, penis HTLV-1 – Felnőtt T-sejt leukemia DNS tumor vírusok – adenovirus, SV40, egér polyoma KSHV/HHV8 – Kaposi sarcoma Májmétely – Opisthorchis viverri – máj Gyulladás Krónikus gyulladást kísérő citokin „vihar” ROI, RNI IL-15 T/NK leukemia, M-CSF emlő carcinoma, MIF p53 működés TNF – NFκB – bőr, colorectalis carcinoma, emlő Cox-2 gátlók

30. A TUMOR SEJTEK ÉS SZÖVETEK MENEKÜLÉSI MECHANIZMUSAI • TUMOR ANTIGÉNEK • Oldott tumor antigének – gátolják a felismerést a sejtfelszínen • Antigén moduláció – ellenanyag függő internalizáció • Elfedés (masking) – az ellenanyag kötődés hatására nincs effektor funkció • Kis immunogenitás – pozitív szelekció, növekedési előny • Peptid antigének – a mutáció a Tc vagy Th epitópokat érinti • ANTIGÉN PREZENTÁCIÓ • Direkt prezentáció – nem hivatásos APC, nincs MHC II, nincs kostimuláció • Indirect prezentáció – hivatásos APC, oldott CD40 és CD40 ligand gátol • HLA-E, HLA F, HLA-G expresszió, CD94/NKG2A gátló receptor kötés, Gátolja az NK sejteket • CITOTOXIKUS T SEJT AKTIVITÁS • MHC – mutáció, megváltozott intracelluláris transzport, β2m, lokusz, allél • Peptid ellátás – mutáció, tumor eredetű peptidek nem prezentálódnak, TAP • APOPTÓZIS • Oldott Fas – gátolja a Fas ligand-mediált apoptózist

32. A TUMOR ELLENES TOLERANCIA KIVÁLTÁSA NINCS GYULLADÁS ÉS IL-12 TERMELÉS M1 macrophage: MHCII, CD80, 86 iNOS, M2 macrphage: arginase + SIGNAL 1 Tumor antigen IGEN SIGNAL 2 Tumor cell NEM Activated APC IGEN/NEM SIGNAL 3 Natural immunity IGEN/NEM Inflammation NEM

34. A TUMOR SEJTEK ÉS SZÖVETEK MENEKÜLÉSI MECHANIZMUSAI • TUMOR EREDETŰ GÁTLÓ FAKTOROK • Sok rákbetegben nő az opportunista fertőzések száma • TGFβ- gátolja az immun sejtek aktivációját • Csökkenti az MHCI expressziót • gátolja az NK és CTL sejtek citotoxikus aktivitását • Gátolja az ellenanyag termelést • IL10 – immun szuppresszív • Gátolja az MHCI expressziót és aTAP működését melanoma • Sejteken • Gátolja a DS-ek érését • TUMOR EREDETŰ POTENCIÁLÓ FAKTOROK • Angiogenezis faktorok – a tumor maga vagy immunsejtek termelik • (pl TGFβ)

35. KROMOSZÓMA TRANSZLOKÁCIÓK LIMFOID ÉS MIELOID TUMOROKBAN

37. A KÜLÖNBÖZŐ ONKOGÉNEK MEGHATÁROZOTT NEOPLÁZIÁKHOZ KAPCSOLÓDNAK