Carlo Tolone

1. “ Shock e APLV ” Carlo Tolone Emergenze Pediatriche Mediche e Chirurgiche Napoli, 05/09/2013

6. Allergia alimentare Prevalenza in Europa: 11-26 milioni Allergeni alimentari più frequenti: latte vaccino – uovo Per l’APLV (studi confermati da challange) la prevalenza varia da 1.9% a 4.9% L’anafilassi dallo 0.8% al 9% dei casi di APLV (Linee Guida Dracma RIAP 2012)

7. RICONOSCERE RICONOSCERE CURARE PREVENIRE

8. L’APLV è soprattutto IgE mediata ma può esser causata da complessi immuni e reazioni cellulomediate. Le reazioni IgE mediate rappresentano più della metà dei casi nei bambini piccoli e diminuiscono notevolmente con il passar degli anni. Le reazioni IgE mediate e quelle non IgE mediate non si escludono a vicenda. L’anafilassi è scatenata da meccanismo IgE mediato. La risposta immediata (IgE dipendente) avviene nelle prime 2 ore. La ritardata (IgE indipendente) anche dopo alcuni giorni e di solito con sintomi gastrointestinali.

9. Sintomatologia • L’esordio acuto (allergia IgE mediata alle PLV) può interessare vari organi: • pelle (orticaria, angioedema) • tratto respiratorio (rinite, rinorrea, asma/respiro sibilante, laringoedema/stridore) • tratto gastrointestinale (sindrome allergica orale, nausea/vomito, dolori addominali, flatulenza, diarrea) • sistema cardiovascolare (shock anafilattico)

10. Shock anafilattico : sindrome clinica estremamente grave, reversibile o irreversibile, che riconosce come fattori causali sostanze allergeniche diverse. Secondo il CIOMS ( Council for International Organic of Medical Sciences): il requisito necessario per l’uso del termine shock anafilattico è una rapida e significativa caduta della pressione arteriosa in stretta associazione temporale con l’assunzione di un farmaco o di altre sostanze, non dovuta a reazione vaso-vagale e non indotta da un effetto diretto del farmaco e/o sostanza sulle funzioni cardiovascolari o sulle funzioni emodinamiche.

11. Qualche dato: • Notevole incremento dei casi di ospedalizzazione per anafilassi nei soggetti di età inferiore ai 5 anni • Il numero maggiore di casi si registra tra i bambini e gli adolescenti • Il miglioramento delle condizioni economiche e la residenza in città • industrializzate sono considerati fattori di rischio per anafilassi e • allergie alimentari • Secondo alcuni studi sembrerebbe che la stagione di nascita ( nello specifico, autunno ed inverno ) potrebbe correlarsi ad un aumento del rischio di anafilassi nei soggetti di età inferiore ai 18 anni.

12. MANIFESTAZIONI CLINICHE • Il quadro clinico è indipendente dalla natura dell’allergene. • Il tempo di latenza è variabile, da pochi secondi a circa un’ora (generalmente 10 minuti) e dipende da: • via di inoculazione • struttura chimica dell’allergene

13. Nelle forme ad esordio più lento possibili sintomi prodomici sono: • Astenia profonda • Malessere generale • Stato d’ansia • Agitazione psicomotoria • Sudorazione profusa • Rialzo termico

14. La Sintomatologia dello shock conclamato è alquanto polimorfa, potendosi riscontrare sintomi a carico di diversi organi ed apparati con frequenza variabile a seconda dei casi. • Apparato cardiovascolare: • caduta della pressione arteriosa che può diventare indeterminabile (n.b.: nel paziente marcatamente iperteso i valori pressori possono risultare prevalentemente normali) • Apparato respiratorio: • respiro frequente e superficiale • dispnea intensa • segni di accentuato broncospasmo (con quadri che richiamano le crisi di asma o di edema polmonare acuto)

15. Sistema nervoso: • perdita di coscienza fino al coma • disturbi psichici e sensoriali ( ansia ed irrequietezza motoria, ovvero torpore con diminuzione o scomparsa dei riflessi ) • paresi, convulsioni,vertigini, etc. • (n.b.: questi sintomi possono mancare o risultare molto sfumati se la cosiddetta “centralizzazione del circolo” è in grado di assicurare un flusso ematico cerebrale sufficiente. • Apparato gastroenterico: • vomito • diarrea • dolori addominali diffusi

16. Apparato urinario: • oliguria • anuria • Cute e mucose: • pallore intenso • cute fredda • cianosi alle estremità • prurito • orticaria • edema di Quincke

17. Nelle forme più gravi predominano i sintomi cardiocircolatori e neurologici. Ricordare che: Esistono forme di anafilassi bifasica: Dopo il primo episodio acuto, intervenuto a breve intervallo di tempo dall’esposizione all’allergene, ed un successivo miglioramento del quadro clinico, si assiste, dopo alcune ore, ad una nuova ripresa della sintomatologia. n.b.: in tali pazienti è possibile rilevare la presenza di un doppio picco di istamina e triptasi.

19. ESAMI DI LABORATORIO • ematocrito • neutrofili • piastrine • glicemia ipoglicemia solo nelle fasi avanzate • azotemia • creatininemia • uricemia • potassiemia • natriemia per intrappolamento

20. AST • CPK • lattati • PH • PaO2 NB: di discreta utilità il dosaggio dell’istamina e della triptasi sieriche,che risulteranno aumentate, ad eccezione delle forme da alimenti dove la triptasi è normale. Verificare disponinibilità del laboratorio ad effettuare l’indagine.

21. ECG • frequente appiattimento tratto ST, talora con inversione • dell’onda T • spesso aritmie (extrasistoli, fibrillazioni atriali) • anomalie ripolarizzazione

22. EVOLUZIONE • Variabile • Exitus in un numero non trascurabile di casi: di solito interviene nella prima ora nella maggior parte dei casi ad esordio sfavorevole. Superata la prima ora la prognosi migliora, soprattutto in relazione alla rapidità con cui si è instaurato il trattamento. • Nelle forme ad evoluzione favorevole si assiste alla regressione completa di segni e sintomi. • N.B.: ci sono forme in cui l’esito è letale ed è indipendente dalla rapidità ed appropriatezza del trattamento.

23. PROGNOSI Tanto più grave quanto più rapido è l’intervallo tra l’esposizione alla sostanza e l’insorgenza del quadro clinico. Ad es.: forme fulminanti (46% di casi shock da farmaci) in cui l’exitus interviene entro 10 minuti dall’esordio del quadro clinico e quindi prima che si riesca ad instaurare un trattamento.

24. RICONOSCERE RICONOSCERE CURARE PREVENIRE

25. TERAPIA di EMERGENZA Interrompere immediatamente la somministrazione dell'antigene Assicurare la pervietà delle vie aeree, e somministrare Ossigeno Infusione rapida di soluzioni idroelettrolitiche (2-4 l) o colloidali (500-1500 ml) Somministrare adrenalina

26. Basic management of anaphylaxis.

28. TERAPIA FARMACOLOGICA L’adrenalina ha un ruolo chiave nel trattamento dello shock anafilattico. Il suo ruolo benefico è riconducibile alle azioni α e β-adrenergica • Resistenze vascolari Periferiche • Flusso coronarico • Vasodilatazione periferca Performance miocardica Broncodilatazione Liberazione dei mediatori dello shock

29. DILUIZIONE DELL'ADRENALINA • Poichè il dosaggio dell'Adrenalina da somministrarsi intramuscolo è 0,01 ml/Kg, la quantità necessaria del farmaco per bambini di basso peso è molto piccola (esempio: 0,1 ml per un bambino di 10 Kg). • Abbiamo 2 sistemi per rendere più semplice la somministrazione: • si diluisce l'adrenalina fl da 1 ml con 9 ml di fisiologica per portare il dosaggio a 0,1 ml/Kg (quindi per un bambino di 10 Kg: 1 ml). Ovviamente dovremo avere a disposizione oltre all'Adrenalina, anche delle fiale da 10 ml di fisiologica e delle siringhe da 10 ml. • L'Adrenalina può essere conservata a temperatura ambiente, magari • rinnovando spesso l'acquisto visto il prezzo decisamente basso.

30. IN ALTERNATIVA • Può essere utilizzato il Fastjekt o Adrenalina pronta autoiniettabile. • Esistono 2 confezioni: • - 0,165 mg (fino a 25 Kg di peso) • 0,33 mg (oltre i 25 Kg di peso) • svantaggi: dosaggio fisso per ogni fiala • vantaggi : praticità e tempi rapidi di somministrazione.

31. L’ Adrenalina autoiniettabile è l’unico tipo sulla cui confezione è riportata specificatamente la conservazione a temperatura ambiente. • Per assicurare l’efficacia della somministrazione bisogna seguire però scrupolosamente alcune regole: • Rimozione del tappo a protezione dell'ago • Scegliere la giusta direzione della penna • 3) Pressione decisa nella regione antero laterale della gamba per determinare lo scatto della siringa automatica (anche attraverso i vestiti) • 4) Mantenere la pressione per un 10-20 secondi per favorire l'iniezione del farmaco 

32. Ipotensione grave, Shock Somministrazione EV (0.01 mg = 0.1 ml/Kg/dose, ripetibile dopo 10-20’, previa espansione di volume. Diluizione (1:10.000): 1 fiala + 9 ml s.f. 0.9% = 0,01 mg x 0,1 ml Stridore laringeo, Broncospasmo 1. Somministrazione per aerosol (0,1 ml/Kg, della fiala non diluita, max.: 5 ml) Difficilmente si somministra più di 1 fiala da 1 ml. L’aerosol è ripetibile ogni 20’. 2. Somministrazione i.m. o s.c 0.01 mg = 0.1 ml/Kg (della fiala diluita) , max 3 ml/dose Sulla superficie antero-laterale del muscolo Vasto laterale del Quadricipite femorale

33. Second-Line Medications Antihistamines, β-2 adrenergic agonists, Glucocorticoids. Concerns have been raised that administering one or more second-line medications potentially delays prompt injection of epinephrine, the first-line treatment.

34. Second-Line Medications: H1-Antihistamines. Antistaminici adoperati nella gestione dell’anafilassi : • Trimeton fiale 1mL = 10 mg • Cetirizina gocce (Zirtec, Cerchio) = 10 mg (20 gocce) • Levocetirizina (Xyzal) = 5 mg (20 gocce) • Loratadina (Clarityn sciroppo) = 1 mL = 1 mg • Deloratadina (Aerius sciroppo) = 1mL = 0.5 mg • European Academy of Allergology and Clinical Immunology. Allergy 2007;62:857-71.

35. Second-Line Medications: H2-Antihistamines. An H2-antihistamine, administered concurrently with an H1-antihistamine, potentially contributes to decrease in • flushing, • headache, and • other symptoms Lieberman P, The diagnosis and management of anaphylaxis practice parameter: 2010 Update. J Allergy Clin Immunol 2010;126:477-80.

36. BRONCODILATATORI • Aminofillina [Aminomal - Tefamin fl 240 mg/10 ml] • Diluire 480 mg di Aminomal (pari a 2 fiale) in 50 ml di una soluzione per infusione (per es. soluzione clorurosodica, glucosata, levulosica). • La velocità di infusione non dovrà superare i 25 mg/min (3,6 ml/min); • La dose totale non potrà superare i 5,6 mg/kg (0,8 ml/kg).

37. STEROIDI – Somministrazione EV: Metilprednisolone [Urbason fl 20 mg/ml – 40 mg/ml – 250 mg/5 ml] 2-3 mg/Kg in caso di shock grave, quindi 1 mg/Kg/dose ogni 6 ore. Idrocortisone [Flebocortid fl 500 mg/5 ml – 1 gr/10 ml] 5-10 mg/Kg/dose ogni 6 ore. – Per aerosol: Beclometasone ( Clenil ) - Budesonide ( Pulmaxan ). Successivamente si può effettuare mantenimento – Per OS: Betametasone ( Bentelan ) 0,1-0,2 mg/Kg/dose Prednisone ( Deltacortene ) 1-2 mg/Kg/dose

39. Perché importante l’urgenza !!! Perché la metà dei decessi per shock anafilattico avviene nella prima ora!!! • Nel 75% dei casi : • asfissia da edema laringeo • ipossia da broncospasmo • Nel 25% dei casi: grave ipotensione

40. RICONOSCERE RICONOSCERE CURARE PREVENIRE

41. Annotiamoci che …

42. Reattività crociata tra proteine del latte di diverse specie animali • quando 2 proteine condividono parte della loro sequenza aminoacidica • quando la conformazione tridimensionale rende 2 molecole simili nella capacità di legame con specifici anticorpi mucca - pecora - capra

43. Anafilassi cibo-dipendente indotta da esercizio fisico Sindrome entero-colitica indotta da proteine alimentari (FPIES): disordine raro, si presenta con vomito ripetuto, diarrea, ipotonia, pallore, a volte shock, 1-3 h dopo l’ingestione di latte vaccino, più raramente dopo soia. Il meccanismo è non IgE-mediato

44. Alimentazione Idrolisato spinto di latte vaccino Miscela di aminoacidi Soia Idrolisato di riso (esperienze diverse) Latte di altri animali: cammella (dopo i 2 anni) asina (APLV ad esordio ritardato) Linee guida DRACMA 2012

45. Challenge diagnostico ? NO Non va eseguito: in caso di precedente episodio di anafilassi in caso di rezione allergica immediata, importante, generalizzata o che ha interessato un singolo organo entro 2 ore con IgE specifiche aumentate Dieta di esclusione totale ? SI Per quanto tempo ? Quando di solito si acquisisce la tolleranza? Tolleranza del 44% dopo 12- 18 mesi 51% dopo 24 mesi 80% dopo 3-4 anni

46. Sintomi importanti alla diagnosi maggiore durata della malattia Soggetti con reazione ritardata tolleranza prima rispettto a quelli con reazione immediata Altri dati utili per prevedere l’acquisizione della tolleranza e fare il TPO? Dimensioni del pomfo : >/= 6 mm fino a 2 anni di vita  TPO + 95% 8 mm dopo i 2 anni di vita TPO + 95% SPT negativo dopo un anno di dieta  latte vaccino tolleranza entro il 3° anno SPT positivo dopo un anno  25% dopo 3 anni ancora allergico

47. Livelli di IgE specifiche: riduzione dopo un anno di dieta del 99% 94% di probabilità di tolleranza acquisita Livelli elevati di IgEspecifiche per betalattoglobulina in bambini fino a 3 anni evocative di persistenza di allergia. Dopo i 3 anni piu’ significativi i livelli alti di caseina.

48. Forme IgE mediate Più bassi i livelli di IgE specifiche, più piccolo il pomfo più alta la probabilità di tolleranza (Payot – Allergol. Immunopathol. 2013) Forme non IgE mediate Il patch test può essere predittivo di avvenuta tolleranza (Nocerino – Allergy 2013)

49. Attenzione ! • L’alimentazione esclusiva al seno non esclude l’ APLV 2) Il latte può essere presente in alcuni farmaci, cosmetici, prodotti per l’igiene personale. (Il lattosio è consentito) 3) Contatto e inalazione 4) I livelli sierici delle IgE specifiche e le dimensioni del pomfo non sono sempre sufficienti a prevedere la gravità delle reazioni cliniche. 5) Esercizio fisico: segnalati alcuni casi di anafilassi da PLV per esercizio fisico anche in soggetti che avevano acquisito la tolleranza da qualche mese (Garcia – Ara, Annals All. Imm. 2013).

50. Concludo …