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Manifestazioni sistemiche delle epatopatie

Manifestazioni sistemiche delle epatopatie. Luigi Bolondi Professore Ordinario di Medicina Interna Alma Mater Studiorum-Università di Bologna Direttore Divisione di Medicina Interna Policlinico S. Orsola Malpighi www.fegato.org. Manifestazioni sistemiche delle epatopatie. Correlate a:

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Manifestazioni sistemiche delle epatopatie

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Presentation Transcript

  1. Manifestazioni sistemiche delle epatopatie Luigi Bolondi Professore Ordinario di Medicina Interna Alma Mater Studiorum-Università di Bologna Direttore Divisione di Medicina Interna Policlinico S. Orsola Malpighi www.fegato.org

  2. Manifestazioni sistemiche delle epatopatie Correlate a: • Infezione da HCV • Associazione dell’epatopatia a sindromi complesse • Insufficienza epatocellulare (acuta e cronica) • Ipertensione portale • Colestasi

  3. EPATITE C - Storia naturale

  4. HCV Virus HCV infection Subclinical infection Recovery Acute Hepatitis Polyclonal activation Chronic (up to 50%) Cryoglobulinemia Active Inactive Extrahepatic manifestations B-NHL Cirrhosis (up to 30%) Cancer (2.5-3 % / Year) Complications (up to 10% / Year) “Asymptomatic” carrier

  5. Cirrhosis Chronic Hepatitis HCC HCV, Cofactors and disease progression Liver-related Death Host factors (gender, age, race, genetic factors obesity, diabetes,steatosis) HBV HIV-1 Alcohol

  6. Malattia da HCV Manifestazioni sistemiche e associazioni • Crioglobulinemia • Linfomi • Glomerulopatie • Neuropatie periferiche • Lichen planus • Porfirie • Tireopatie • Diabete • Psoriasi • Artrite reumatoide • M. di Sjogren • S. di Behcet

  7. Manifestazioni sistemiche delle epatopatie Correlate a: • Infezione da HCV • Associazione dell’epatopatia a sindromi complesse • Insufficienza epatocellulare (acuta e cronica) • Ipertensione portale • Colestasi

  8. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) Aspetti clinici Steatosi e steatoepatite sono associate alla “sindrome metabolica”: Obesità prevalenza di NAFLD classe 1 negli obesi = 60% Diabete 75% dei diabetici tipo 2 presenta fegato steatosico Ipertensione  prevalenza del 30.9% negli ipertesi non obesi Iperlipidemia Iperuricemia L’ecografia presenta elevate sensibilità e specificità nella diagnosi di steatosi La biopsia epatica è però l’unica metodica in grado di porre diagnosi definitiva, non esistono comunque precise raccomandazioni su quando eseguirla  valutare nel contesto clinico.

  9. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) Aspetti clinici • I pazienti affetti da ipertensione arteriosa essenziale non obesi con transaminasi normali presentano una maggior prevalenza di steatosi all’ecografia (30.9% vs 12.7% nei soggetti controllo, p<0.01) • Ciò sembra essere in relazione allo stato di insulino-resistenza tipico del • paziente iperteso. • Quesiti non risolti • Steatoepatite anche se transaminasi normali? • Il paziente con steatosi all’ecografia anche se magro e non diabetico svilupperà più facilmente ipertensione arteriosa? • Donati, Bolondi, Gut 2004

  10. Manifestazioni sistemiche delle epatopatie Correlate a: • Infezione da HCV • Associazione dell’epatopatia a sindromi complesse • Insufficienza epatocellulare (acuta e cronica) • Ipertensione portale • Colestasi

  11. NATURAL HISTORY OF COMPENSATED HCV RELATED CIRRHOSIS Survival rate _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 91% Decompensation _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 18% HCC development _ _ _ _ _ _ _ _ _ 7% 5 years Fattovich, Gastroenterology 1997

  12. Cirrosi Resistenze portali Fisiopatologia ipertensione portale EPATITE CRONICA ALTERAZIONI FUNZIONALI (elementi contrattili sinusoidali ed extrasinusoidali) ALTERAZIONI ARCHITETTURALI (fibrosi, capillarizzazione, rigenerazione, microtrombosi) Ipertensione portale Ipovolemia effettiva e riduzione del volume centrale Iperafflusso portale VASODILATAZIONE PERIFERICA E SPLANCNICA (mediatori umorali) Attivazione sistema vasoattivo endogeno (NA, angiotensina, ecc.) RITENZIONE IDROSALINA

  13. Ipertensione portale aumento della pressione nel sistema portale sopra i valori considerati di normalitá (oltre 6-8 mmHg). • Complicazioni maggiori: • ascite • emorragia digestiva • insufficienza renale • encefalopatia portosistemica • ipersplenismo approssimativamente il 50% dei pazienti con cirrosi “compensata” svilupperà almeno una complicazione maggiori dell’ipertensione portale entro 10 anni

  14. Sindrome epatorenale • incidenza 8% / anno nella cirrosi ascitica • prognosi infausta (sopravvivenza media dallo sviluppo di s. epatorenale: 2 settimane) • è determinata da una redistribuzione della circolazione sistemica con vasodilatazione splancnica e periferica + riduzione della volemia effettiva (nonostante elevata portata cardiaca) e conseguente intensa vasocostrizione renale. E’ una insufficienza renale di tipo pre-renale • S. epatorenale tipo 1 • Caratterizzata da una severa rapidamente progressiva insufficienza renale • definita come un aumento della creatinina sierica > 2,5 mg/dl. • Si sviluppa nel 30% dei casi di peritonite batterica spontanea associandosi a • insufficienza epatica severa e disfunzione circolatoria (ipotensione art. elevati • valori di attività reninica) • S. epatorenale tipo 2 • Caratterizzata da un lento e moderato peggioramen to della funz. renale • (creatinina sierica < 2,5 mg/dl).

  15. V1 - V2 V1 RI=———— V2 * V1 * RI = 0.50 arterie renali interlobari normali bassa impedenza

  16. Sindrome epato-renale (RI=0.84)

  17. RI < 0.70 RI > 0.70 GFR > 60 ml/min GFR < 60 ml/min mesi 12 36 24 RI intrarenale, GFR e sopravvivenza in pazienti cirrotici Maroto, Hepatology 1994

  18. Sindrome epatorenale • Criteri diagnostici maggiori (devono esserci tutti) • Epatopatia acuta o cronica con insufficienza epatica avanzata ed ipert. portale • Ridotta GFR = creat. > 1,5 mg/dl o clearance creat. <40 ml/min • Assenza di cause precipitanti definite (shock, infezione batterica in atto, recente trattamento con farmaci nefrotossici, perdite gastrointestinali o renali di liquidi (>500 g/d per alcuni gg in pazienti senza edemi o ascite, >1000 g/d in pazienti con edemi o ascite) • Nessun miglioramento della funzione renale dopo la sospensione della terapia diuretica e espansione con 1500 cc di sol. fisiologica • Proteinuria <500 mg/dl e assenza di uropatia ostruttiva o nefropatia parenchimale • Criteri diagnostici minori • 1) Volume urinario <500 ml/die; 2) Sodio urinario <10 mEq/l; 3) Osmolarità urinaria > osmolarità plasmatica; 4) Sodiemia <130 mEq/l; 5) numero di emazie nel sedimento urinario <50 per campo. Arroyo, Hepatology 1996

  19. ornipressina/terlipressina + albumina (inizirare terlipressina 0.5 mgx4 poi a crescere se mancata risposta) • midodrina + albumina + octreotide (per ridurre vasodilatazione splancnica) • noradrenalina + albumina + MARS? Sindrome epatorenale - Trattamento - TRATTAMENTO MEDICO Espansione plasmatica + albumina + vasocostrittori Protocolli riportati in letteratura: TIPS finora solo 4 studi pubblicati, ma con risultati molto promettenti: sopravvivenza 81% a 1 mese e 44% a 6 mesi nell’ottica trapianto per problemi di tecnica chirurgica meglio terapia medica di TIPS

  20. ENCEFALOPATIA EPATICA • Sintomi neuropsicologici presenti nei pazienti con insufficienza epatica (IE) dopo esclusione di altre cause note di alterazione della funzione cerebrale Hepatology 2002; 35: 716-721

  21. EPISODICA • Spontanea • Recidivante: 2 episodi di encefalopatia in 1 anno • Precipitata da: eccessivo apporto di proteine emorragia GI farmaci( psicoattivi, diuretici) infezioni disidratazione disturbi idroelettrolitici( ipo-iperK, ipoNa) insufficienza renale interventi chirurgici TIPS

  22. Deficit Cognitivi: alterazione delle funzioni sociali e occupazionali -CALO ATTENZIONE -ALTERAZIONI DELLA PERSONALITA’ Deficit non Cognitivi: disturbi del sonno e alterazioni extrapiramidali DISARTRIA RIGIDITA’ TREMORI ATASSIA LETARGIA STUPORE COMA PERSISTENTE

  23. PATOGENESI • SOSTANZE NEUROTOSSICHE: AMMONIO MANGANESE MERCAPTANI, FENOLI, AC. GRASSI • AUMENTO DELLA PERMEABILITA’ DELLA BEE : a) ASPECIFICO -edema cerebrale - perdita di neurotrasmettitori - esposizione a neurotossine b) AGLI AMINOACIDI NEUTRI • MODIFICAZIONI DEI NEUROTRASMETTITORI

  24. MODIFICAZIONI ENDOCRINE IN CORSO DI CIRROSI EPATICA

  25. MODIFICAZIONI ENDOCRINE IN CORSO DI CIRROSI EPATICA FALSI NEUROTRASMETTITORI SEROTONINA  ACETILCOLINA IPOTALAMO GHRH TRH  SRIH BCAA/AAA SHUNTS PORTOSISTEMICI IPERTENSIONE PORTALE IPOFISI  SENSIBILITA’  GH ESTROGENI CIRROSI EPATICA IGF-1, IGFBP-3, IGFBP1 ATROFIA MUSCOLARE OSTEODISTROFIA ATROFIA TESTICOLARE

  26. MODIFICAZIONI ENDOCRINE IN CORSO DI CIRROSI EPATICA IPOTALAMO TRH PULSATILITA’ ? IPOFISI SCOMPARSA RITMO CIRCADIANO TSH  PULSATILITA’TSH MALNUTRIZIONE IL-1, IL-6, TNF- ALCOL VIRUS AUTOIMMUNITA’ TIROIDE (ALTERATA MORFOLOGIA) CIRROSI EPATICA  TSH  T3  T4   FT4  rT3  TSH  T3  T4 FT4 IPOTIROIDISMO LATENTE

  27. MODIFICAZIONI ENDOCRINE IN CORSO DI CIRROSI EPATICA IPOTALAMO  GnRH IPOFISI  E2  E1  LH  FSH  IGF-I GONADI ALCOL REGRESSIONE ONTOGENETICA (citochine) IPERTENSIONE PORTALE  TESTOSTERONE CIRROSI EPATICA  HCC  CELLULE STELLATE  FIBRILLOGENESI  HCC  E2  E1 GINECOMASTIA, IMPOTENZA,  LIBIDO, OSTEOPOROSI,  MASSA MUSCOLARE

  28. MODIFICAZIONI ENDOCRINE IN CORSO DI CIRROSI EPATICA KAYMAKOGLU, J GASTROENTEROL 1995

  29. MODIFICAZIONI ENDOCRINE IN CORSO DI CIRROSI EPATICA RAMBALDI, AM J GASTROENTEROL 2002

  30. Un giorno Brown-Séquard racconta all’ Accademia di Medicina di Parigi che un suo paziente gli aveva narrato che quando egli si procurava delle eccitazioni voluttuose, ma non tali da giungere alla piena soddisfazione del bisogno sessuale, provava dopo un benessere insolito… Brown-Séquard allora pensa che , dunque, il succo segregato dai testicoli deve avere una azione benefica sul sistema nervoso… e che, per conseguenza, l’ iniezione di sperma doveva far bene ai nervosi…. Ebbene, sopra idee tali, gabellate per esperienza, si sono fabbricati preparati, si sono fondati gabinetti di cura, si sono quasi creati dei medici specialisti, sono state deluse le speranze e alleggerite le tasche di mille malati. Augusto Murri

  31. Manifestazioni sistemiche delle epatopatie Correlate a: • Infezione da HCV • Associazione dell’epatopatia a sindromi complesse • Insufficienza epatocellulare (acuta e cronica) • Ipertensione portale • Colestasi

  32. Manifestazioni sistemiche delle epatopatie Correlate a: • Infezione da HCV • Associazione dell’epatopatia a sindromi complesse • Insufficienza epatocellulare (acuta e cronica) • Ipertensione portale • Colestasi

  33. Prurito Xantomatosi Ittero Acidi biliari Colesterolo Bilirubina Ritenzione/Rigurgito COLESTASI Ridotto flusso biliare verso l’intestino Ridotta concentrazione intestinale di sali biliari Malassorbimento

  34. Colestasi Malassorbimento Vit D Calcio Fatt.VII Vit K Vit A Vit E Emeralopia Alterzioni cutanee Difetti coagulazione Osteodistrofia Neuropatie

  35. Non c’è fenomeno quasi che non possa mancare in malattie nelle quali esso pare essenziale, e che non possa esistere in malattie, dove par non debba esserci. Augusto Murri

  36. % HCV nei B-LNH Italia 19.8 Svizzera 9.4 Spagna 20.3-11.7 Francia 2-20.8 Romania/Ungheria 29/23 UK 0 Giappone 11.3 Canada 0.2 USA LA 21.7-11.5 USA Missouri 1.4 USA NO 25.7 DISTRIBUZIONE GEOGRAFICA Negri,2004 Int J Cancer:111, 1-8

  37. Perché una differente distribuzione? • Fattori genetici/etnici • Prevalenza di HCV nella popolazione generale • Genotipo virale • Istologia del LNH

  38. Ipotesi patogenetiche • LINFOTROPISMO dell’ HCV: ruolo oncogeno diretto (?) • STIMOLO CRONICO DEL SISTEMA IMMUNITARIO DELL’OSPITE: facilitazione allo sviluppo e selezione di cloni abnormi

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