GENERALITES

1. GENERALITES • Définition : substance capable, à faibles doses, de tuer ou d’inhiber spécifiquement la croissance de certaines bactéries. L’action est spécifique des cellules bactériennes et n’affecte pas les cellules humaines. • Un ATB est défini par son spectre, c’est à dire par l’ensemble des bactéries qui lui sont sensibles. • CMI : Concentration Minimale Inhibitrice = concentration d’ATB au site infecté nécessaire pour obtenir une inhibition de la croissance bactérienne (valeurs in vitro) • On dit qu’un germe est sensible à un ATB donné si la CMI est inférieure ou égale aux concentrations obtenues dans l’organisme avec des posologies usuelles. • Antibiogramme : examen de labo permettant de définir, grâce aux calculs des CMI, les ATB actifs sur la souche bactérienne isolée. Nécessite un prélèvement préalable du site infecté. • ATB temps-dépendant : l’efficacité du traitement dépend de la durée pendant laquelle la concentration au site infecté est supérieure à la CMI. • ATB concentration-dépendant : l’efficacité dépend de l’importance du pic de concentration. L’intérêt est de mettre de fortes doses en flash.

2. ATB bactéricide : provoque directement la mort des bactéries • ATB bactériostatique : inhibe la croissance des bactéries mais ne provoque pas leur mort. Nécessite un système immunitaire compétent. • Utilisation des ATB : • but curatif (traitement d’une infection) • but prophylactique : avant une intervention chirurgicale, chez l’ID • En curatif, quand instaurer une antibiothérapie ? • Attention ! Fièvre  infection bactérienne • La fièvre accompagne de nombreuses pathologies : cancer, allergie, maladie inflammatoire, infection virale… • Importance de la symptomatologie associée et de la recherche d’une porte d’entrée • La fièvre peut être absente • Cas où l’antibiothérapie doit être instaurée immédiatement : syndrome méningé, fièvre chez le neutropénique, sepsis sévère, endocardite.

3. Comment choisir un ATB ? • nature et site de l’infection • caractère communautaire ou hospitalier • terrain du patient (pathologies associées, ID…) • antécédents de prise d’ATB • si disponible : se baser sur les données de l’antibiogramme • tenir compte des effets secondaires et de la toxicité de la molécule, de sa diffusion tissulaire, de sa cinétique. • si nature du germe inconnu : antibiothérapie probabiliste, fonction du pari microbiologique et éventuellement de l’écologie de l’hôpital. • association de plusieurs molécules : justifiée pour élargir le spectre, augmenter la bactéricidie ou limiter l’apparition de mutants résistants. • Surveillance d’un traitement ATB : • - tolérance : réactions allergiques, troubles digestifs, toxicité spécifiques • - efficacité :signes cliniques généraux (fièvre, frissons, céphalées…) et spécifiques (brûlures mictionnelles pour une infection urinaire par ex), signes biologiques (marqueurs de l’inflammation, leucocytes…), stérilisation des prélèvements

4. Problème des résistances : •  Résistance naturelle : lorsque le germe ne fait pas partie du spectre de l’ATB (résistance inscrite sur le génome) •  Résistance acquise : apparition de germes mutants résistants à un ATB auquel la souche était initialement sensible  pression de sélection exercée par l’ATB lui-même. • La résistance est chromosomique ou plasmidique • Production d’enzymes inactivatrices • Modification de la cible • Imperméabilité à l’ATB • Efflux de l’ATB hors de la bactérie Conséquences : sélection d’une population résistante à partir d’une seule bactérie (pression de sélection)  inefficacité du traitement • Utilisation rationnelle et adaptée des ATB • Suivi des recommandations de consensus • Réalisation de protocoles d’établissement

5. LES β LACTAMINES • Première famille d’antibiotiques découverte (Fleming en 1928) • Inhibent la synthèse du constituant principal de la paroi bactérienne, le peptidoglycane, par fixation à des protéines enzymatiques, les PLP (= protéines liant les pénicillines) • Bactéricides, temps dépendants • Index thérapeutique large • Utilisables chez la femme enceinte • Élimination urinaire sous forme active  adaptation de posologie en cas d’IR • Effets secondaires : Réaction allergique : urticaire, éruption cutanée, œdème de Quincke, choc anaphylactique (rare). L’allergie est croisée avec les céphalosporines dans 2% des cas. Troubles digestifs : nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales. • Association déconseillée avec l’Allopurinol (Zyloric*) • Association synergique avec les Aminosides (infections sévères) I. LES PENICILLINES 1. Pénicilline G • Inactive par VO (détruite en milieu acide) • Mauvaise diffusion dans le SNC, LCR, l’os, la prostate

6. • Existence de formes retard (Extencilline*): injection IM, libère lentement le principe actif • Spectre d’activité : spirochètes, anaérobies (Clostridium, peptostreptococcus…), C. diphteriae, Listeria, gonocoque, ménigocoque, bacille du rouget du porc, streptocoques, pneumocoques péni-S. Pas de bacilles gram – 2. Pénicilline V • Spécialités : Oracilline* • Analogue de la Péni G utilisable par VO (stable en milieu acide) • Même spectre que Péni G • Indications (communes Péni G et V) : angine aiguë à streptocoque (y compris scarlatine), prophylaxie du RAA, gangrène gazeuse, syphilis, maladie du rouget du porc, leptospirose. • 3. Pénicilline M • • Oxacilline (Bristopen*), Cloxacilline (Orbénine*) • Forme résistante aux enzymes de dégradation (β lactamases) des staphylocoques • • Spectre d’activité étroit : staphylocoques méti-S, (streptocoques) • • Résistances de plus en plus fréquentes à l’hôpital, moins souvent en ville • • Indications : infections cutanées et des parties molles, infections systémiques à staph méti-S

7. 4. Pénicilline A • • Ampicilline (Totapen*), Pivampicilline (Proampi*), Amoxicilline (Clamoxyl*, Bristamox*, Agram*…) • Spectre d’activité élargi par rapport aux précédentes molécules : activité sur les entérocoques et certains bacilles gram - : E. coli, Salmonella, Shigella, H. influenza, Proteus, Vibrio cholerae, Brucella • • Résistance de plus en plus importante des B- • • Diffusion dans le LCR à fortes posologies • • Indications : pneumonie et méningite à pneumocoque sensible à la pénicilline, méningite à Listeria, méningite à ménigocoque, endocardite à streptocoque, maladie de Lyme, pyélonéphrite sur données de l’antibiogramme). • 5. Association amoxicilline + acide clavulanique • • Augmentin*, Ciblor* • L’acide clavulanique est un inhibiteur des β lactamases. Son association avec l’amoxicilline permet de restituer l’activité sur les souches résistantes à l’amoxicilline seule. • • Spectre : idem Péni A avec persistance de l’activité sur les souches sécrétrices de β lactamases • • Résistances fréquentes à l’hôpital, notamment sur les entérobactéries. • • L’acide clavulanique ne passe pas dans le LCR : pas d’utilisation dans les méningites

8. 6. Carboxy et uréidopénicillines • • Ticarcilline (Ticarpen*), Ticarcilline + acide clavul (Claventin*), Pipéracilline (Pipéracilline*), Pipéracilline + tazobactam (Tazocilline*) • • Spectre plus étendu que la pénicilline A, en particulier : P. aeruginosa, acinetobacter, entérobactéries productrices de β lactamases chromosomiques • • Pas d’absorption orale : formes injectables • • Utilisé pour traiter les infections à germes résistants à la péni A (sur données de l’antibiogramme) ; association avec les aminosides en cas d’infection sévère. • 7. Carbapénèmes • Imipénème (Tienam*), Ertapénème (Invanz*) • Spectre extrêmement large : cocci + sauf staph méti-R, bacille gram -, anaérobies, P. aeruginosa • Bonne diffusion tissulaire (sauf LCR) • Indications : infections sévères sur données de l’antibiogramme

9. II. LES CEPHALOSPORINES 1. Céphalosporines de première génération • Céfaclor (Alfatil*), Céfatrizine (Céfaperos*), Céfadroxil (Oracéfal*), Céfalexine (Keforal*…), Céfradine (Dexef*…), Céfapirine (Céfaloject*), Céfazoline (Céfacidal*) • Meilleure activité que les Péni A sur certaines entérobactéries et sur H. influenzae • Bonne absorption par VO (sauf céfapirine et céfazoline) • Indications ciblées en ORL et infections respiratoires. 2. Céphalosporines de deuxième génération • Céfuroxime (Cépazine*, Zinnat*) • Intérêt limité en curatif depuis l’apparition des C3G • Intérêt en antibioprophylaxie avant chirurgie (voie injectable) et dans le traitement des infections ORL et respiratoires (VO). 3. Céphamycines • Céfotétan (Apacef*), Céfoxitine (Méfoxin*) • Bonne activité sur les anaérobies • Intérêt en antibioprophylaxie avant chirurgie digestive, gynécologique et prostatique

10. 4. Céphalosporines de troisième génération • • Céfotaxime (Claforan*), Ceftriaxone (Rocéphine*), Ceftazidime (Fortum*), Céfixime (Oroken*), Cefpodoxime (Orélox*) • • Meilleure résistance aux β lactamases d’où un spectre d’action plus large • • Meilleure diffusion tissulaire (y compris LCR) • • Spectre d’activité : entérobactéries et autres bacilles gram -, bacilles gram +, staph meti-S, cocci gram -, anaérobies. • Résistance de P. aeruginsa (sauf ceftazidime), Listeria, staph meti-R, entérocoques • • Indications : infections sévères à germes sensibles • • Céfixime (Oroken*) et Cefpodoxime (Orélox*) : utilisables par VO mais indications limitées aux infections ORL, respiratoires et urinaires. • 5. Céphalosporines à spectre étendu • • Céfépime (Axepim*), Cefpirome (Cefrom*) • • Spectre élargi par rapport aux C3G, notamment activité sur les souches à haut niveau de résistance. • • Traitement des infections sévères à germes sensibles (chez les patients neutropéniques).

11. MECANISMES DE RESISTANCE DES BETA LACTAMINES • Modification des PLP : l’ATB ne reconnaît plus sa cible (S. Aureus) •  perméabilité bactérienne • Production de ß lactamases (gram -) : dégradation de l’ATB (entérobactéries) • ß lactamase à spectre élargi (BLSE) et céphalosporinase déréprimée • Bactéries multi-résistantes • Infections difficiles à traiter, morbi-mortalité élevée • Mesures d’isolement • Importance d’adapter au mieux l’antibiothérapie !

12. LES MACROLIDES • Spécialités : érythromycine (Erythrocine*, Ery*, Egery*), spiramycine (Rovamycine*), josamycine (Josacine*), roxithromycine (Rulid*, Claramid*), dirithromycine (Dynabac*), clarithromycine (Naxy*, Zeclar*), télithromycine (Ketek*), azithromycine (Zithromax*) • Agissent par fixation sur la sous-unité 50S du ribosome  inhibition de la synthèse des protéines bactériennes • Effet bactériostatique, temps-dépendant • Très bonne diffusion tissulaire (sauf LCR) et intra-cellulaire • Spectre : streptocoque B, gonocoque, méningocoque, Légionella, Chlamydiae, Rickettsieae, Mycoplasmes, M. avium, H. pylori • Résistance des entérobactéries, P. aeruginosa, staph, pneumocoque, entérocoque. • Indications : infections ORL, broncho-pulmonaires (sauf pneumocoque), infections dentaires (+ métronidazole), légionellose (+ rifampicine), éradication de H. pylori (en association), infection à M. avium chez l’ID (en association). • Effets secondaires : troubles digestifs, vasoconstriction des extrémités si association avec des dérivés de l’ergot de seigle (ex: Séglor*), Erythromycine IV peut donner des troubles du rythme et des troubles de la conduction cardiaque. • Administration possible chez la femme enceinte.

13. LINCOSAMIDES ET SYNERGISTINES • ATB souvent rattachés à la famille des Macrolides : même mécanisme d’action mais avec un effet bactéricide. • LINCOSAMIDES • Lincomycine (Lincocine*), Clindamycine (Dalacine*) • Lincomycine plus tellement utilisée (faible activité) • Indications limitées : infections à staph sensible, à anaérobies, prophylaxie de l’endocardite bactérienne si allergie aux β lactamines, toxoplasmose cérébrale en association. • Effets secondaires : troubles digestifs (dont risque de colite pseudo-membraneuse), troubles hépatiques, troubles hémato (rares). • SYNERGISTINES • Pristinamycine (Pyostacine*), Virginiamycine (Staphylomycine*) • Mélange de 2 composants agissant par synergie et conduisant à un effet bactéricide. • Pas de forme injectable • Indications limitées aux infections non sévère à staph et/ou à strepto et à H. influenzae

14. LES AMINOSIDES • Amikacine (Amiklin*), Gentamicine (Gentalline*), Nétilmicine (Nétromicine*), Tobramycine (Nebcine*, Tobi*), Streptomycine (Streptomycine*) • Fixation sur la sous-unité 30S du ribosome  inhibition de la synthèse protéique bactérienne. • Effet bactéricide, concentration-dépendant • Non résorbés par VO  formes injectables • Spectre : bacilles gram -, staph méti-S, streptomycine active sur M.tuberculosis ; résistance des autres cocci + et des anaérobies. • Bonne diffusion tissulaire sauf LCR • Indications : Elles sont limitées au traitement des infections sévères hospitalières, soit sur données de l’antibiogramme, soit en probabiliste chez l’ID. Les aminosides ne sont jamais utilisés seuls mais toujours associés à une β lactamine ou à une fluoroquinolone. • Effets secondaires : Importante toxicité rénale (Gentamicine++) et auditive (Amikacine++) : respect des CI, précautions d’emploi et surveillance des concentrations sériques. Éviter les traitements > 10j et respecter la dose unique journalière. • Contre-indiqués chez la femme enceinte

15. LES CYCLINES • Limécycline (Tétralysal*), métacycline (Physiomycine*), minocycline (Mestacine*…), doxycycline (Vibramycine*, Doxy*, Minocline*…), tygécycline (Tygacil*) • Fixation sur la sous-unité 30S du ribosome  inhibition de la synthèse protéique bactérienne • ATB bactériostatiques • Bonne diffusion tissulaire (sauf LCR) et fortes concentrations intra-cellulaires. • Spectre d’action original : essentiellement bactéries intra-cellulaires : mycoplasmes, chlamidiae, rickettsies, leptospires, tréponème, brucella, plasmodium, H. influenzae. • Indications : brucellose, rickettsioses, infections uro-génitales et pulmonaires à chlamidiae et mycoplasmes, infections ORL à H. influenzae, cholera, infections à spirochètes. • Spectre particulier de Tygacil* : cocci + (staph y compris meti-R, strepto, entérocoque), bacilles – (enterobacter, citrobacter, E. coli, klebsiella, serratia)  indications dans les suppurations abdominales, infections cutanées et des tissus mous. • Effets secondaires : troubles digestifs, photosensibilisation, coloration jaune de l’émail dentaire chez les enfants < 8 ans • Contre-indiqués chez la femme enceinte, l’enfant < 8 ans • Prendre les cp à distance de tout aliment contenant du calcium

16. LES GLYCOPEPTIDES • Vancomycine (Vancomycine*), Teicoplanine (Targocid*) • Inhibition de la synthèse de la paroi bactérienne (peptidoglycane) • Bactéricides, temps-dépendants • Spectre limité aux cocci + : staphylocoques, entérocoques et pneumocoques. Activité sur les staph meti-R et sur les pneumocoques Péni-R  anti-staphylococciques majeurs  dernier recours dans les infections à staph multi-résistants • Indications : infections sévères à staph méti-R, traitement empiriqe de la fièvre du neutropénique, utilisation possible sur staph méti-S en cas d’allergie à la pénicilline. • Effets secondaires : • - nécrose tissulaire si injection IM de la vanco  dilution suffisante et perfusion IV, de préférence par voie centrale. • - réaction d’hypersensibilité (rougeur du visage et du cou, prurit généralisé, douleurs musculaires)  souvent lié à une perfusion trop rapide • toxicité rénale en cas de fortes posologies et/ou de traitements prolongés  surveillance des concentrations plasmatiques, adaptation des doses en cas d’IR • ototoxicité dose-dépendante (rare)

17. LES FLUOROQUINOLONES • Ofloxacine (Oflocet*), Ciprofloxacine (Ciflox*), Péfloxacine (Péflacine*), Lévofloxacine (Tavanic*), Moxifloxacine (Isilox*) • Inhibition de l’ADN gyrase bactérienne  incapacité de la molécule d’ADN à se déformer  blocage de la réplication et mort cellulaire. • ATB bactéricide, effet est concentration-dépendant sur les B- et temps-dépendant sur les staph. • Très bonne diffusion tissulaire (os, LCR, prostate) et intra-cellulaire • Spectre : staph méti-S, E. coli, Salmonella, Shigella, Klebsiella, Proteus, Campylobacter, Vibrio, P. aeruginosa, H. influenzae ; résistance des streptocoques, entérocoques, anaérobies. • Indications : infections urinaires basses (cystite simple), pyélonéphrite, prostatites aiguës et chroniques (traitement de référence), infections génitales non gonococciques (alternative aux cyclines), traitement minute de l’uréthrite gonococcique, autres infections sur données de l’antibiogramme (notamment infections à staph méti-S, P. aeruginosa…) • Effets secondaires : troubles digestifs, photosensibilisation, douleurs articulaires et musculaires, tendinite avec risque de rupture tendineuse (tendon d’Achille) • Contre-indiquées chez la femme enceinte et l’enfant en période de croissance

18. AUTRES ANTIBIOTIQUES • ANTI-STAPHYLOCOCCIQUES • Rifampycine (Rifocine*, Rifadine*, Rimactan*) (VO et IV) • - Fixation sur l’ARN polymérase bactérien  blocage de la transcription • - Effet bactéricide • - Bonne diffusion tissulaire et intra-cellulaire • - Spectre : Staph (y compris certaines souches méti-R), streptocoques, méningocoques, mycobactéries. • - Jamais d’utilisation en monothérapie • - Indications : infections à staph (si sensible), tuberculose, prophylaxie de la méningite à méningocoque chez les sujets contacts. • - Effets secondaires : Induction enzymatique (nombreuses interactions médicamenteuses), toxicité hépatique • Acide fusidique (Fucidine*) (VO, IV, pommade) • - Inhibition de la synthèse protéique, effet bactériostatique • - Spectre : staph, anaérobies (Clostridium, peptococcus, peptostreptococcus)

19. - Jamais de monothérapie • - Indications : infections à staph (si sensible) • - Effets secondaires : troubles digestifs, réactions allergiques, irritation veineuse lors de la perfusion  dilution suffisante • Fosfomycine (Fosfocine*) (IV) • - Inhibition de la synthèse de la paroi bactérienne, effet bactéricide • - Spectre : staph, pneumocoque, entérobactéries sont IS • - Jamais de monothérapie • - Indications : méningites à staph (excellente diffusion dans le LCR), infections ostéo-articulaires à staph • - Existence d ’une forme orale : Monuril*  indication limité au traitement de la cystite aiguë • Effets secondaires : apports sodés importants (4g/j), hypokaliémie, irritation veineuse. • OXAZOLIDINONE • Linézolide (Zyvoxid*) - Actif per os aux mêmes posologies que la voie IV • Fixation sur le ribosome  inhibition de la synthèse protéique bactérienne. • Spectre : staph (+ meti R), entérocoque (+ vanco R), pneumocoque (+ peni R), anaérobies +

20. L’ANTIBIOTHERAPIE EN RESUME • Destinée à traiter ou à prévenir une infection bactérienne • Curative : traitement d’une infection existante • - Choix de l’ATB basé sur la nature et le site de l’infection, la nature du germe et sa sensibilité aux antibiotiques (prélèvement et antibiogramme), le terrain du patient. • - Si le choix est vaste : préférer la molécule la moins toxique, la moins coûteuse, dont la CMI est la plus basse • - Si germe inconnu : évaluation probabiliste de la nature du germe et de sa sensibilité, en fonction : de la nature et du site de l’infection, du caractère hospitalier ou communautaire. • Préventive (antibioprophylaxie) : prévention de la survenue d’une infection • - en fonction d’un risque clairement défini (chirurgie, immunodépression) • - selon des modalités standardisées (protocoles de services) • Associations d’antibiotiques : utiles pour : • - augmenter la bactéricidie (infections graves, mettant en jeu le pronostic vital)

21. - prévenir l’apparition de germes résistants (cas de certains ATB, tuberculose) • - élargir le spectre (en probabiliste ou antibioprophylaxie) • - il faut toutefois éviter les associations trop prolongées • Geste associé à l’antibiothérapie : suppression de la cause (si possible) : enlever la sonde urinaire, changer le cathéter de place, remplacer une prothèse valvulaire, résection des tissus nécrosés… • Surveillance : amélioration clinique, prélèvements, biologie, dosage ATB (aminoside) • Échecs de l’antibiothérapie : absence d’amélioration après 48-72h • - dose ou durée ATB insuffisante, mauvaise diffusion dans le site infecté (os, LCR, prostate), ATB non adapté au germe • - surinfection par un autre germe ne faisant pas partie du spectre de l’ATB utilisé, surinfection virale ou fungique • - site difficilement stérilisable (valve, biofilm recouvrant les sondes d’intubation endo-trachéales) • Problème des résistances : ne pas oublier que l’expression de la résistance bactérienne est fonction du bon usage des ATB = utilisation rationnelle des ATB