La Medicina Personalizada

1. La Medicina Personalizada Juan J Gomez-Reino Jefe de Servicio de Reumatologia Profesor Titular de Medicina Hospital Clínico Universitario Universidad de Santiago de Compostela

2. El proyecto genoma • 1993 – 2003 secuenciacion de todo el genoma carrera de Celera contra NIH • Los retos: registrar los genes • Descubrir su función • Analizar las interacciones • Estudiar las relaciones

3. La primera lectura del genoma humano costó >80 millones €… ¿Porque estamos dispuestos a pagar tanto dinero?

4. Las diferencias en el genoma de todos ellos es <0.1%

5. La antigua genética • Se refería a enfermedades que: • Había un cromosoma extra o faltaba un cromosoma o una parte del cromosoma • Sindrome de Down, Sindrome de Turner, Sindrome del cri-du-chat • Habia una mutación en un único gen • Fibrosis quistica, Sindrome de Marfan, fenilcetonuria

6. Verificacion Intuición Hipotesis La antigua genética • Investigacion tradicional • Realizada a traves de una hipotesis • Se sospecha que un gen pude participar en una enfermedad • Se analiza su funcion en los tejidos relevantes • “Primero se hace una hipotesis y despues se mide”

7. La antigua genética • Esta enfermedades • Importantes a nivel personal y familiar pero… • Son muy raras • La genética juega un papel minimo en el tratamiento • El cuidado fundamental es el consejo genético

8. 9 de las 10 causas mas importantes de muerte en USA tienen un componente génetico • 1. Enfermedades cardiacas • 2. Cancer • 3. Accidentes cardiovasculares cerebrales • 4. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica • 5. Accidentes • 6. Gripe y neumonias • 7. Diabetes • 8. Suicidio • 9. Enfermedades renales • 10. Enfermedades hepáticas

9. No solo el genoma determina la salud Enfermedad de Huntington Esquizofrenia Genes Ambiente Artritis Reumatoide Niveles de HDL 0% 20% 40% 60% 80% 100%

10. No solo un gen determina la salud a1, b1, c1 Gene 1 a5, b5, c5 a2, b2, c2 Gen 2 Gen 5 a3, b3, c3 a4, b4, c4 Gen 4 Gen 3 Ambiente

11. Genes a, b, c….Mecanismo A Sinovitis Artritis Reumatoide Genes d, e, f….Mecanismo B Genes g, h, i….Mecanismo C Las diferencias en la producción de un mismo fenotipo (enfermedad)

12. Las diferencias en la producción de un mismo fenotipo (enfermedad) Artritis Reumatoide GENES Respuesta a los medicamentos Remision o curación Comorbilidad

13. Genes a, b, c….Mecanismo A Sinovitis Artritis Reumatoide Genes d, e, f….Mecanismo B Genes g, h, i….Mecanismo C Las diferencias en la producción de un mismo fenotipo (enfermedad)

14. ¿Que es un gen?Un trozo de DNA que regula la producción de RNA DNA RNA(s) Proteina(s) GENE Transcripción / traslación FUNCION (es) regulador codificante espaciador

15. 1 Gen -> 1 o mas funciones RNA(s) Proteína(s) de 2 a 5 DNA Transcripción / translación expresión génica GEN 2-5 FUNCIONES 30 000 genes? ~ 150 000 funciones Adaptada de UNIFR Rusconi 2002

16. El gen(OMA) y otros miembros de la saga de las 'omicas' TCACCATGCGTTTTAGAACAGGTACGGATCAAAAGTACCTA Genomica estructural Genomica Funcional (transcriptomica) Genomica Funcional (Proteomica) glicomica? metabolomicalipidomica Funcionomica mas ??? Morfonomica UNIFR Rusconi 2002

17. 0.001mm Organismo -> mas de 105 funciones controladas por unos 30 000 genes 2 mm 0.2mm 2m 0.02mm DNA RNA Proteina UNIFR Rusconi 2002

18. Los genes y las enfermedades • Estudiar el genoma (30 000) e investigar su asociación con la enfermedad • Estudiar la expresión de los genes en los tejidos enfermos

19. La contribución de la genómica/proteómica al estudio de la artritis reumatoide GENOMICA FUNCIONAL PROTEOMA TRANSCRIPT. FUNCIÓN GENOMICA ESTRUCTURAL GENOMA FARMACOGENOMICA APLICACIÓN CLINICA DESARROLLO DE MEDICAMENTOS

20. Investigación en genómica • gran capacidad de analisis • Investigación generada por los datos, sin sesgos, “Primero medir, luego hacer la hipotesis” Datos Analisis Hypotesis IMPOSIBLE (demasiados datos) Decenas de miles de genes

21. Investigación en genómica Gran capacidad de screening Gran capacidad de analisis Hipotesis generada por inteligencia artificial Datos Hipotesis Interpretacion

22. El desarrollo de las nuevos medicamentos Una de las utilidades de la genómica Descubrimiento genes relevantes Genoma 30,000 Genes Descubrimiento medicamento diana Screening medicamento Desarrollo medicamento seleccion preclinica Mil millones$ 10 años Ensayo clinico Fase IV Fase I Fase II Fase III medicamento Diferentes genes diferentes medicamentos: Selección del medicamento

23. Las diferencias en la producción de un mismo fenotipo (enfermedad) Artritis Reumatoide GENES Respuesta a los medicamentos Remision o curación Comorbilidad

24. La farmacologia variante efectos adversos (farmacocinetica) efecto terapeutico (farmacodinamia) Efectos variante dosis bueno aceptable inaceptable

25. La farmacocinética o que hace mi cuerpo con el medicamento • La farmacodinamia o que hace el medicamento con mi cuerpo

26. farmacocinetica farmacodinamia

27. Acontecimientos adversos en pacientes tratados con medicamentos • Estimación en pacientes ingresados (1994): • Serios: 6.7% (2.2 millones) • Fatales: 0.3% (106,000) (Lazarou et al. JAMA 1998) • De los 27 medicamentos citados en la mayoría de los estudios que se refieren a acontecimientos adversos: • 59% estan metabolizados por un enzima con una variante allelica que metaboliza lentamente (Phillips et al. JAMA 2001)

28. Las diferencias en la producción de la respuesta a los medicamentos variante efectos adversos efecto terapeutico (eficacia) Efectos variante dosis bueno aceptable inaceptable

29. Farmacogenomica • El uso de la secuenciación de DNA para predecir la respuesta a un medicamento • Personalizar los medicamentos • Producir menos acontecimientos adversos

30. Farmacogenética y Farmacogenómica Definiciones sencillas • Farmacogenética • Variaciones individuales en el metabolismo y distribucion de un medicamento controlado por los genes • Farmacogenómica • Farmacogenetica + variación individual en la respuesta a un medicamento “El estudio de los factores genicos que determinan la eficacia y la toxicidad de un medicamento”

31. La farmacogenómica precedera al uso de la genómica en otros campos de la medicina • La relación entre el genotipo y el fenotipo es facil de detectar. • La variación genética es con frecuencia causada por un solo gen o un numero limitado de genes bien estudiados. • Enzimas que metabolizan los medicamentos • Dianas terapéuticas • Los encimas que metabolizan los medicamentos son mas variables que los otros genes. • La experimentación es posible. • La toxicidad puede tener implicaciones medico-legales.

32. Incentivos económicos para la farmacogenómica • Industria farmaceutica Farmacogenomica => segmentación del mercado, pero: • Ensayos clínicos mas faciles de realizar. • Se podran recuperar algunos medicamentos. • La industria relacionada con el diagnóstico médico • Desarrollo de nuevos tests • Los sistemas de salud • Aumento del coste eficacia: • Disminución de la toxicidad • Aumento de la eficacia • Menor uso de medicamentos

33. Lo que permitirá la farmacogenómica • Medicamentos individualizados basados en su eficacia y seguridad segun genotipo • Reutilizacion de medicamentos rechazados por sus efectos adversos • Nuevos medicamentos para los diferentes subtipos de enfermedades

34. Preocupaciones éticas sobre Farmacogenomica y “Medicina individualizada” • Generara mas medicamentos huerfanos y genotipos huerfanos • Los medicamentos se dirigiran la los genotipos mas frecuentes • Los medicamentos se dirigiran a las enfermedades mas faciles de tratar. • Los medicamentos se dirigiran los los genotipos mas adinerados • Intimidad genética • Estratificacion de las poblaciones por su genotipo • Discrimación contra individuos y discrimacion contra grupos

35. Historia clinica Kit del experto Transcriptoma Metaboloma Proteoma Genoma Mejor diagnostico y tratamiento Un modelo de medicina individualizada Información individual Analisis en tiempo real El paciente visita al medico