AULA DE FARMACOLOGIA Farmacocinética

1. Universidade Federal de Goiás – UFG AULA DE FARMACOLOGIAFarmacocinética Prof. MS. Farm. Hugo Campos Oliveira Santos Goiânia, Fevereiro de 2013.

2. FARMACOLOGIA Conceito & Definição + Pharmakon Logos É o estudo das substâncias que interagem com sistemas vivos por meio de processos Químicos. Fonte: www.istockphoto.com Farmacologia engloba o conhecimento da história, origem, propriedades físico-químicas, associações, efeitos bioquímicos e fisiológicos relacionado aos medicamentos. Fonte: Katzung, 2003.

3. FARMACOLOGIA DEFINIÇÕES Droga : substância química capaz de modificar a função dos organismos vivos, com finalidades medicamentosa ou sanitária. Fármaco: designa uma substância química conhecida e de estrutura química definida dotada de propriedade farmacológica. Medicamento: produto farmacêutico, tecnicamente obtido ou elaborado, com finalidade profilática, curativa, paliativa ou para fins de diagnóstico. Fonte: Lei nº 5.991, de 17 de dezembro de 1973. Fonte: http://www.betadaily.com

4. FARMACOLOGIA FASES FARMACOLÓGICAS (RESUMO) Fase Farmacêutica Fonte: http://www.fotosearch.com/u13272187 DROGA ORGANISMO Fase Farmacocinética Fase Farmacodinâmica Vias de Administração Absorção Distribuição Biotransformação Eliminação Efeitos Fisiológicos Efeitos Bioquímicos Mecanismo de Ação Concentração no local do receptor

5. FASE FARMACÊUTICA Investigação Farmacológica Fase pré-clínica Estudos em animais Fase clínica Voluntários sadios (Humanos) (Dose, Avaliação, Efeitos Adversos) Fase I Fase II Dosagem mais segura e eficaz Fase III Triagem clínica Eficácia terapêutica e segurança Indicação Clínica / Regulamentação Vigilância Pós-comercialização Fonte: WWW.GOOGLE.COM

6. CONCEITOS BÁSICOS Biodisponibilidade Corresponde à fração do fármaco administrada que alcança a circulação sistêmica, incluindo a sua curva de concentração e tempo na circulação sistêmica. Medicamento similar – aquele que contém os mesmos princípios ativos, apresenta a mesma concentração, forma farmacêutica, via de administração, posologia e indicação. Identificado: nome comercial ou marca. Medicamento inovador – medicamento apresentando em sua composição ao menos um fármaco ativo que tenha sido objeto de patente. Medicamento de referência – medicamento inovador registrado (ANVISA) cuja eficácia, segurança e qualidade foram comprovados cientificamente. Medicamento genérico (intercambiável) geralmente produzido após a expiração ou renuncia da proteção patentária ou de outros direitos de exclusividade, comprovada a sua eficácia, segurança e qualidade. Designado pela (DCB) ou, na sua ausência, pela (DCI). Resolução n0 391 de 09/08/99

7. FASE FARMACOCINÉTICA Definição Área da Farmacologia que estuda os processos de absorção, distribuição, biotransformação e excreção dos fármacos, ou seja, o que o organismo faz sobre o fármaco. Considera o caminho que o medicamento faz no organismo Movimento do fármaco “in vivo” Fonte: http://images.veer.com

8. FARMACOCINÉTICA CLÍNICA Ajuste da terapêutica em diferentes pacientes, tanto da resposta desejada quanto da toxicidade em função da concentração do fármaco em seu sítio de ação. Forma farmacêutica Produto Farmacêutico Industria Farmacêutica Liberação (Desintegração) Dissolução (Dispersão Molecular) Lei n0 9787/99 Biodisponibilidade Interação Fármaco / Organismo ANVISA Genéricos Concentração Plasmática Fonte: http://www.fotosearch.com

9. Fonte: http://2.bp.blogspot.com/_rT2zKLK32oU/TBVwgvMga6I/AAAAAAAAAWI/NwmF3We-gM0/s1600/medicamento.jpg CONCENTRAÇÃO TERAPÊUTICA Concentrações de efeito mínimo eficaz (limite mínimo) e efeito tóxico (concentração máxima tolerada, limite máximo). “Janela Terapêutica" Faixa de Concentração Eficácia/Toxicidade IT: Índice Terapêutico INSUFICIENTE Descartado erroneamente ADEQUADO Sítio de Ação - Receptores Dose & Intervalo de Administração Efeito Desejável [ ] terapêutica I.T. EXCESSO Toxicidade Amitriptilina – Faixa Estreita (I.T.< 5)

10. FARMACOCINÉTICA VIAS DE ADMINISTRAÇÃO VIA ORAL Vantagem: Seguro/Econômico Desvantagem: Patologias do sistema digestivo, pH gástrico e presença de alimentos/absorção Fonte: http://www.ff.up.pt/toxicologia/monografias

11. OUTRAS VIAS DE ADMINISTRAÇÃO Sublingual: Absorção através de pequenos vasos sangüíneos. Exemplo: Nitroglicerina (Angina) Retal: Uso em quadros de vômitos, tratamento local ou inconscientes. Evita 1ª Passagem (Fígado): Fármacos (Veia Cava Inferior) Supositórios: absorção irregular e irritação local. IV – Intravenosa: não pode ser: hemolítica, cáustica, não coagular as albuminas, não produzir embolia ou trombose, não conter pirogênio. Aplicação: Deve ser administrada lentamente e com monitorização constante IM - Intramuscular Tópica – (mucosa, pele e olho) Intratecal Absorção Pulmonar Intra-arterial Intraperitoneal

12. VIAS DE ADMINISTRAÇÃO Concentração - Pico

13. PROCESSOS FARMACOCINÉTICOS (Resumo)

14. Concentração Lipossolubilidade Peso Molecular Grau de Ionização Vascularização Superfície de Absorção Permeabilidade Capilar ABSORÇÃO Passagem da droga do seu local de aplicação até a corrente sangüínea. Fonte: http://www.fotosearch.com/u13132187 Via de Administração, características fisiopatológicas, idade, sexo, peso corporal e raça do paciente. Fatores Envolvidos da Absorção: Ligados aos Medicamentos Ligados ao Organismo

15. Membranas Celulares (Revisão) Dupla camada (lipídeos) com cadeias de hidrocarboneto orientadas para dentro, (característica hidrofóbica). As proteínas exercem função de receptores que proporcionam vias de sinalização elétricas ou químicas e alvos seletivos para a ação de fármacos.

16. Mecanismos de transporte através de membranas • Transporte passivo • Transporte ativo • Transporte facilitado • Pinocitose (líquidos) • Fagocitose (sólidos)

17. Drogas Ligadas não Atravessam as membranas Drogas Lipofílicas Acumulam-se Tecido Adiposo “Mal Nutrição” Albumina + Droga livre Transporte através de Membranas (Fármacos)

18. Utilizadas por Moléculas Não-Polares Ex: Anestésicos, tranquilizantes, Antibióticos, hormônios e sedativos. DIFUSÃO Difusão Simples Difusão Facilitada: Participação de molécula transportadora (permeases), não há consumo de energia , substância move-se de acordo com o gradiente de concentração Transporte Passivo/filtração (Lipossolubilidade) Difusão Facilitada Fonte: http://farm3.static.flickr.com

19. Transporte ativo: células do túbulo renal, trato biliar, barreira hematoencefálica e TGI. Transporte Ativo Fonte: http://djalmasantos.files.wordpress.com/2010/09/ativo.jpg Há gasto de ATP (adenosina trifosfato) perdendo um fosfato e virando ADP (adenosina difosfato) – Contra o Gradiente de Concentração (Bomba Na+/K+)

20. pH dos compartimentos biológicos Mucosa gástrica – pH 1 (aproximadamente) Mucosa intestinal – pH 5 Plasma – pH 7,4 A equação de Henderson-Hasselbach pode ser empregada na previsão do comportamento farmacocinético de fármacos HA H3O+ +A- Meio extracelular Meio intracelular

21. “Constante “ EQUAÇÃO DE HENDERSON-HASSELBALCH pka “grau de dissociação” (ionização) ácido base “mais ionizados, excreção fácil “ “pouco ionizada” Fármacos com caráter ácido se acumulam no compartimento com pH mais básico e fármacos com caráter básico se acumulam no compartimento com pH mais ácido. Ácido fraco, terá boa absorção num meio ácido (pH ácido), pois, há uma ionização menor, AAS.

22. Relação pH e pka Polaridade Molecular, ionização e ph do meio: ph > pka Ácido: Forma ionizada Base: Forma não- ionizada (B) ph < pka Ácido: não – ionizado (HA) Base: ionizado

23. Pka – Bases e Ácidos Fonte:http://www.sistemanervoso.com/images/farma/fac_06.gif

24. Ácido Acetil Salicílico - AAS Ácido orgânico fraco, pKa 3,7 HASac + H2O = ASac- + H3O+ • Rapidamente absorvido no estômago. • Eliminado na forma de saliciliato. • Alcalinização da urina aumenta a eliminação de salicilato. Inibe a biossíntese das prostaglandinas !

25. Anestésicos Locais Base Fraca - pKa em torno de 8 a 9 Bloqueiam de modo reversível a condução de impulsos ao longo dos axônios dos nervos e outras membranas excitáveis que utilizam canais de sódio com principal meio de geração de potenciais de ação. Xilocaína

26. LIPOFILIA E LATÊNCIA Coeficiente de partição: Coloca-se o fármaco num meio com 2 fases: aquosa e lipofílica; agita-se e mede-se a quantidade dissolvida. > Lipofilia <latência Potência: Capacidade da molécula interferir na estrutura e de inibir o funcionamento dos canais iônicos. Relacionada com a ligação (proteínas e lipofilia) de um determinado composto. Quanto maior for a ligação das proteínas plasmáticas menor será a potência e menor a sua toxicidade Quanto maior a fração não ionizada, maior é a facilidade de penetração => maior potência (menor latência). Quanto maior for a lipofilia (coeficiente de partição), maior será a potência (melhor penetração). Latência (tempo decorrido entre administração e efeito).

27. PRÓ-FÁRMACO Introdução de novos fármacos na terapêutica através dos processos de modificação molecular. Latenciação: transformação do fármaco em forma de transporte inativo que, “in vivo”, mediante reação química ou enzimática, libera a porção ativa no local de ação. Uso: quimioterápicos específicos contra os maiores desafios da Ciência na atualidade: AIDS e câncer Fonte: CHIN & FERREIRA. 1999.

28. INFLUÊNCIA DO PH NA ABSORÇÃO E DISTRIBUIÇÃO DE DROGAS: pka pH • drogas ácidas: ionizam-se pouco no estômago, portanto são bem absorvidas. Ionizam-se quase completamente no intestino ou no sangue, permanecendo nesses compartimentos. • drogas básicas: ionizam-se quase completamente no estômago, não sendo bem absorvidas pela mucosa estomacal. Ionizam-se muito pouco no intestino ou no sangue, sendo absorvidos pela mucosa intestinal.

29. DISTRIBUIÇÃO • Do compartimento intravascular (plasmático) para o extravascular (intersticial). • Do plasmático para o cefalorraquidiano. • Do plasmático para o extravascular e intracelular cerebrais. • Do plasmático para o placentário. • Do plasmático para o tubular renal. • Do plasmático para o intracelular.

30. Distribuição Pediátrica • Composição Corporal •  água total & fluido extracellular •  tecido adiposo & músculo esquelético • Ligação às Proteínas • albumina, bilirrubina, 1-ácido glicoproteína • Ligação aos Tecidos • Variações da composição

31. DISTRIBUIÇÃO • a droga que atinge a corrente sanguínea será distribuída a diferentes partes do organismo, em uma taxa que depende de vários fatores.

32. VELOCIDADE DE FLUXO SANGUÍNEO: • Determina a quantidade máxima de droga que pode ser distribuída por minuto para órgãos e tecidos específicos, para uma dada concentração plasmática. • Tecidos mais ou menos irrigados receberão diferentes quantidades da droga; também o tempo de permanência das drogas nos tecidos irá variar.

33. FATORES ANATÔMICOS E FISIOLÓGICOS: • Inicialmente, fígado, rins, cérebro e outros órgãos com boa perfusão recebem a maior parte do fármaco. • A liberação para músculos, a maior parte das vísceras, pele e gordura a liberação é mais lenta. • Essa 2ª fase de distribuição pode levar minutos ou várias horas antes que a concentração do fármaco nos tecido esteja em equilíbrio com o sangue.

34. FATORES ANATÔMICOS E FISIOLÓGICOS: • A segunda fase também envolve uma parte maior de massa corporal que a inicial e geralmente responde pela maior parte do fármaco distribuído. • A lipossosubilidade é um importante fator para a difusão do fármaco. • O pH gradiente de pH entre líquido intra e extracelular (7,0 versus 7,4). • O principal fator é a ligação do fármaco com proteínas plasmáticas.

35. FATORES ANATÔMICOS E FISIOLÓGICOS: • Barreira hematoencefálica → ausência de fenestrações e presença de tight junctions nos capilares cerebrais. Dificulta a passagem principalmente de substâncias hidrossolúveis, ionizadas ou polares. Glicose, aminoácidos, aminas, purinas e ácidos orgânicos → transporte ativo. • A menos que contrariamente comprovado, deve-se pressupor que todas as drogas atravessam a placenta e também penetram nas glândulas mamárias.

36. LIGAÇÃO DAS DROGAS A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS: • As principais proteínas são: Albumina (ácidos) e α1- glicoproteína ácida (bases). Fenilbutazona se liga 95%. • O grau de ligação proteica das drogas depende de: afinidade entre droga e proteínas; concentração sanguínea da droga; concentração sanguínea das proteínas.

37. LIGAÇÃO DAS DROGAS A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS: • Contribui para as diferenças nas concentrações das drogas em diferentes compartimentos corporais. • A ligação à proteínas impede a ação do fármaco e geralmente limita o transporte e o metabolismo do mesmo. No entanto, a ligação plasmática geralmente não limita a secreção tubular renal e a biotransformação.

38. LIGAÇÃO DAS DROGAS A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS: • Em baixas concentrações de fármaco, a parte ligada é proporcional à concentração nos locais de ligação e à constante de dissociação. • Em altas concentrações de fármaco, a parte ligada é proporcional ao número de locais de ligação e à concentração do fármaco.

39. LIGAÇÃO DAS DROGAS A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS: • Portanto, a ligação plasmática é um processo saturável e não-linear. • No entanto, para a maioria dos fármacos, a faixa terapêutica de concentração plasmática é limitada, de modo que a extensão das partes ligadas e livres é relativamente constante.

40. LIGAÇÃO DAS DROGAS A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS: • A extensão da ligação plasmática (proteínas) também podem ser alterada por fatores relacionados com a doença. Por exemplo: a hipoalbuminemia secundária a doença hepática grave ou a síndrome nefrótica levam à diminuição da ligação e o aumento da fração livre.

41. LIGAÇÃO DAS DROGAS A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS: • Do mesmo modo, as afecções que levam a uma resposta de reação de fase aguda (câncer, artrite, infarto do miocárdio) levam a altos níveis de α1- glicoproteína ácida e aumento da ligação de fármacos básicos.

42. LIGAÇÃO TECIDUAL • Muitos fármacos se acumulam nos tecidos em contrações maiores que aquelas dos líquidos extracelulares e do sangue. • Uma grande fração do fármaco pode estar ligado desse modo e servir de reservatório que prolonga a ação do fármaco. • Tecido adiposo (70% do barbitúrico tiopental – 3 hs após a administração) • Ossos (tetraciclinas, substâncias tóxicas como chumbo, rádio)

43. REDISTRIBUIÇÃO • O fármaco se redistribui para outro tecido, sendo um fator de término da ação do mesmo. • Um bom exemplo disso é o uso intravenoso do fármaco tiopental que alcança sua contração máxima no cérebro em 1 minuto após sua injeção. • Redistribuição em cadáveres.

44. PERMEABILIDADE CAPILAR • As drogas atravessam as paredes capilares por duas vias: • Via Transcelular, droga atravessa a célula endotelial por pinocitose, por difusão simples ou transporte ativo. • Via intercelular, a travessia é feita por poros ou canais existentes no endotélio e entre células.

45. VOLUMES REAL E APARENTE DE DISTRIBUIÇÃO • VOLUME REAL: Se a droga tiver capacidade de atravessar as membranas celulares o volume real para uma pessoa de 70Kg é de aproximadamente 43 Litros. Plasma = 3 L Líquido intersticial extravascular = 12 L Líquido intracelular = 28 L

46. VOLUME APARENTE DE DISTRIBUIÇÃO (Vd): É o volume no qual a droga teria que se dissolver, a fim de atingir a mesma concentração que ela se encontra no plasma. Nessa definição, a concentração plasmática da droga é aquela observada após a absorção e distribuição e antes da eliminação.

47. Exemplos: • Antidepressivos Tricíclicos Vd= 20 L/Kg • Varfarina Vd= 0,1 L/Kg • Vd elevados indicam que as drogas possuem grandes concentrações teciduais.

48. Fórmula: • Vd= quantidade de fármaco no corpo C (concentração do fármaco) Exemplo: 500µg de digoxina pessoa de 70Kg Cocntração plasmática de 0,75 ng/ml Vd= 500 Vd= 667 litros 0,75

49. VOLUMES REAL E APARENTE DE DISTRIBUIÇÃO Esses volumes podem variar de indivíduo para indivíduo de acordo com muitos fatores: • Dependentes da droga: - lipossolubilidade - polaridade, ionização - grau de ligação com proteínas plasmáticas ou com proteínas teciduais

50. VOLUMES REAL E APARENTE DE DISTRIBUIÇÃO • Dependentes do paciente: - idade - peso e tamanho corporal - hemodinâmica - concentração das proteínas plasmáticas - estados patológicos - genética