UTILITATEA ELASTOGRAFIEI ULTRASONOGRAFICE

1. UTILITATEA ELASTOGRAFIEI ULTRASONOGRAFICE ŞI A REZONANŢEI MAGNETICE CA METODE NEINVAZIVE COMPLEMENTARE DE EVALUARE A FIBROZEI ÎN AFECŢIUNILE HEPATICE CRONICE

2. INSTITUTUL NAŢIONAL DE BOLI INFECŢIOASE "PROF. DR. MATEIBALŞ" INBI Matei Balş CO Bucureşti, Strada Dr. Grozovici, nr. 1, sector 2, cod poştal 021105, telefon (021) 318 61 00, fax (021) 318 60 90, www.mateibals.ro Director proiect:  Conf. univ. dr. Florin CĂRUNTU

3. P1 UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE DIN CRAIOVA Responsabil ştiinţific proiect:  Prof. univ. dr. Tudorel CIUREA

4. PROCESAREA AVANSATĂ A INFORMAŢIEI MEDICALE ÎN VEDEREA TRANSFERĂRII REZULTATELOR CERCETĂRII PENTRU ASIGURAREA SĂNĂTĂŢII UMANE ÎN TRATAREA UNOR BOLI INFECŢIOASE INBI Matei Balş P2 SPITALUL CLINIC JUDEŢEAN DE URGENŢĂ CRAIOVA Responsabil ştiinţific proiect:  Dr. Cristina MarianaCALANGIU

5. PROCESAREA AVANSATĂ A INFORMAŢIEI MEDICALE ÎN VEDEREA TRANSFERĂRII REZULTATELOR CERCETĂRII PENTRU ASIGURAREA SĂNĂTĂŢII UMANE ÎN TRATAREA UNOR BOLI INFECŢIOASE INBI Matei Balş P3 Responsabil ştiinţific proiect:  Dr. Bogdan POPA

6. DETERMINAREA ACURATEŢEI METODEI FIBROTEST ŞI ACTITEST PENTRU EVALUAREA GRADULUI DE FIBROZĂ HEPATICĂ

7. Fibroza hepatică este consecinţa agresiunii hepatice produse pe parcursul bolilor cronice de ficat, ea fiind responsabilă de manifestările clinice terminale ale acestor boli. Reprezintă un proces dinamic care include fibrogeneza şi regresia fibrozei.

8. Fibroza hepatică este caracterizată de expansiunea matricei extracelulare care duce la distorsionarea arhitecturii normale a ficatului. Mecanismele moleculare ale dezvoltării şi regresiei fibrozei sunt complexe şi implică activarea celulelor stelate hepatice, inflamaţia şi apoptoza.

9. Determinarea precisă a gradului de fibroză este esenţială pentru managementul optim al pacienţilor cu boli cronice de ficat. Cuantificarea exactă a fibrozei hepatice este un factor important pentru determinarea deciziei terapeutice şi a momentului iniţierii terapiei, pentru urmărirea răspunsului la tratament şi pentru monitorizarea pacienţilor, inclusiv pentru depistarea decompensării hepatice şi a carcinomului hepatocelular.

10. De zeci de ani, puncţia biopsie hepatică a fost considerată „standardul de aur” pentru determinarea fibrozei hepatice. Metoda este invazivă, nu lipsită de riscuri şi complicaţii şi din această cauză este uneori greu acceptată de către pacienţi. Deşi există sisteme de standardizare bine definite, persistă încă erori de diagnostic (până la 25%) datorate dificultăţilor de interpretare a fragmentelor hepatice mici şi variabilităţii interpretării între anatomopatologi (o interpretare cu variaţie de un grad fiind acceptată).

11. Printr-o biopsie hepatică optimă ar trebui să se obţină un fragment de ţesut hepatic de 25-40mm, nefragmentat, cu minimum 11 spaţii porte. Aceste caracteristici sunt greu de obţinut în practica medicală curentă. Putem spune că biopsia hepatică diagnostichează corect fibroza în doar 80-90% din cazuri.

12. Din aceste motive a apărut necesitatea dezvoltării unor noi metode de cuantificare a fibrozei, precise, reproductibile şi neinvazive.

13. Astfel, au fost cercetate în ultimii ani, metode noi de determinare a gradului de fibroză:  markerii biochimici,  biomarkerii  metodele imagistice:  (ecografia,  tomografia computerizată,  rezonanţa magnetică nucleară,  elastografia)

14.  testele serologice neinvazive:  teste indirecte (mai ieftine) - se bazează pe determinarea markerilor serici indirecţi ai fibrozei inflamaţiei hepatice care apoi sunt introduşi într-o formulă matematică pentru a calcula activitatea necroinflamatorie şi stadiul fibrozei

15.  în general, în aceste formule se iau în calcul diverse combinaţii între transaminaze (TGP şi TGO), γGTP, colesterol, gamma globulina, timpul de protombină, numărul de trombocite, alfa2-macroglobulina, haptoglobina, apolipoproteina şi bilirubina.

16.  directe (mai costisitoare) - măsoară componente serice ale matricei celulare ca: glicoproteina (laminina, acidul hialuronic), colagenul IV, pro-colagenul III, metaloproteinaze şi inhibitori tisulari de metaloproteinaze, precum şi citokine implicate în procesul fibrogenetic (TGP-B1, TNF).

17. Utilizarea succesivă sau concomitentă a testelor serologice neinvazive indirecte şi directe a dus la rezultate similare în ceea ce priveşte acurateţea lor. Rezultatele obţinute prin testele neinvazive exprimă gradul fibrozei hepatice în concordanţă cu scorificarea Metavir utilizată în interpretarea histologică a fragmentelor de ţesut obţinute prin puncţia biopsie hepatică. Astfel, activitatea se exprimă prin scoruri de la A0 la A3 şi fibroza fe la F0 la F4.

18. Utilitatea clinică practică ar fi diferenţierea stadiului de fibroză Metavir 1 de stadiul Metavir 2; aceasta deoarece recomandările terapeutice actuale pentru terapia antivirală cu interferon abordează diferit aceste categorii de pacienţi. În cazul fibrozei 1 se recomandă monitorizarea pacientului iar în cazul fibrozei 2 (sau mai mare) se recomandă iniţierea terapiei antivirale.

19. Dacă în cazul determinării lipsei fibrozei (F0) sau a cirozei hepatice (F4) testele serologice neinvazive sunt foarte precise, nu acelaşi lucru se poate spune în cazul determinării şi diferenţierii fibrozei uşoare (F1) şi medii (F2). În cazul obţinerii unor rezultate indeterminate se recomandă utilizarea unor teste suplimentare pentru precizarea diagnosticului. Aceste teste pot fi atât teste serologice sau explorări imagistice (elastografie, rezonanţă magnetică nucleară).

20. Utilizarea mai multor teste complementare îmbunătăţeşte gradul de performanţă al diagnosticului. Dacă nici cu aceste teste nu se poate determina precis gradul fibrozei sau acestea nu se corelează între ele, se recomandă efectuarea puncţiei biopsie hepatică. Aceasta aduce informaţii în plus şi asupra altor caracteristici histologice (inflmaţia şi steatoza) cu valoare predictivă pentru progresia fibrozei hepatice.

21. Diferenţierea stadiilor intermediare de fibroză este dificilă deoarece nu există o progresie aritmetică între acestea (F2 nu reprezintă dublul fibrozei din F1 şi nici jumătatea fibrozei din F4).

22. Din aceste motive, cele mai performante combinaţii de teste neinvazive pot determina gradul de fibroză cu o precizie de peste 90%, la doar 60% din pacieţi: 30% fără fibroză semnificativă (F0F1) şi 30% cu fibroză semnificativă (F3F4). Restul de 40% dintre pacienţi se află într-o „zonă gri”, cu fibroză uşoară şi medie, a cărei grad nu poate fi determinat cu precizie. La aceşti pacienţi este indicată efectuarea puncţiei biopsie hepatică pentru precizarea gradului de fibroză. Pe baza acestor observaţii a fost propus un algoritm de evaluare a fibrozei la pacieţii cu boli hepatice cronice.

23. Boală hepatică cronică Markeri neinvazivi de fibroză Fără fibroză semnificativă 30% Zonă gri 40% Cu fibroză semnificativă 30% Monitorizare Puncţie biopsie hepatică -tratament -screening pentru ciroză decompensată şi carcinom hepatocelular ALGORITM DE EVALUARE A FIBROZEI

24. În lotul iniţial au fost screenaţi 65 de pacienţi, ceea ce reprezintă peste jumătate din numărul total de pacineţi propus pentru lotul de studiu (125 pacienţi). La aceştia s-a efectuat protocolul de achiziţie a datelor, respectiv:  date personale,  antecedente personale  simptomatologie  examen clinic

25.  analize hematologice şi biochimice  markeri hepatici  ecografie abdoninală  puncţie biopsie hepatică

26. Teste serologice neinvazive (Actitest şi Fibrotest) La o parte dintre aceşti pacienţi s-a efectuat şi elastografia ultrasonografică şi rezonanţa magnetică nucleară, urmând ca analiza statistică a cazurilor studiate şi compararea metodelor să fie efectuate după studierea numărului total de pacienţi propuşi a fi incluşi în studiu.

27. Structura lotului iniţial este:  28 de pacienţi cu hepatită cronică cu virus C  9 pacienţi cu hepatită cronică cu virus B  4 pacienţi cu hepatită cronică cu virus B+D  6 pacienţi cu hepatită cronică steatozică  18 pacienţi cu ciroză hepatică cu virus B, C, B+D, alcoolică.

28. Scopul cercetării este evaluarea sensibilităţii, specificacităţii şi a valorii predictive a metodelor neinvazive de determinare a fibrozei hepatice la pacienţii cu boli hepatice cronice şi a gradului de corelare între acestea. Fiecare dintre aceste metode prezintă limitările ei, însă corelarea lor poate duce la o acurateţe crescută a diagnosticului.

29. Validarea acestor teste şi a caracteristicilor lor de performanţă trebuie făcută în mod ştiinţific pentru a putea fi introduse în practica medicală curentă. Utilizarea raţională a acestora poate deveni un instrument valoros de screening şi evaluare a pacienţilor cu boli cronice de ficat.

30. Obiectivul studiului este analizarea corelaţiei dintre puncţia biopsie hepatică, markerii serologici ai fibrozei şi activităţii necroinflamatorii, sonoelastografie şi RMN în diagnosticarea gradului de fibroză la pacienţii cu hepatite cronice virale B, C şi B+D şi ciroză hepatică. De asemenea se va studia posibilitatea înlocuirii puncţiei biopsie hepatică (metodă invazivă) cu metodele neinvazive, RMN şi sonoelastografie, pentru diagnosticarea gradului de fibroză la pacienţii cu boli cronice hepatice.

31. PROCESAREA AVANSATĂ A INFORMAŢIEI MEDICALE ÎN VEDEREA TRANSFERĂRII REZULTATELOR CERCETĂRII PENTRU ASIGURAREA SĂNĂTĂŢII UMANE ÎN TRATAREA UNOR BOLI INFECŢIOASE INBI Matei Balş ECHIPA DE CERCETARE VĂ MULŢUMEŞTE PENTRU ATENŢIA ACORDATĂ! PAIM www.mateibals.ro/programe de cercetare