YAVAŞ ÜREYEN ETKENLER VE ENFEKSİYON OLUŞTURMA MEKANİZMALARI

1. YAVAŞ ÜREYEN ETKENLER VE ENFEKSİYON OLUŞTURMA MEKANİZMALARI Prof.Dr.Ömer POYRAZ

2. YAVAŞ ÜREYEN ETKENLER • Yavaş üreyen etkenler, hastalığın görülmesinden uzun bir süre önce organizmaya girerek, organizmada genellikle yavaş bir tempoda çoğalırlar. • Aylar ve yıllar süren kuluçka dönemlerinden sonra insanlarda ve hayvanlarda merkezi sinir sistemi (MSS) ' de kronik dejeneratif hastalıklar oluştururlar. • Yavaş üreyen etkenler 2 grup altında toplanırlar.

3. Yavaş Üreyen Virüsler • Bunların yapısında da tüm virüslerde olduğu gibi, genetik materyal olarak ya DNA, ya da RNA bulunur. • Bu genetik materyalin etrafında ise kapsid denilen protein kılıf yer alır. • Bu tür virüsler organizmada antikor oluşturmalarına rağmen, bu antikorlar virüsü vücut içerisinde nötrleyemezler. • Laboratuvar ortamında ise nötrleyebilirler. • Bu yüzden organizma içerisinde antikorlarla uyum halinde bulunurlar. • Hastalığın seyri oldukça uzundur. • Fakat mutlaka ölümle sonuçlanırlar.

4. Prionlar • Yalnızca küçük bir protein molekülü halindedirler. • Nükleik asitleri ve kapsidleri bulunmamaktadır. • Prion İngilizcede iki ayrı kelimenin birleşmesinden türetilmiş bir isimdir. • Protein anlamına gelen proteinaus, hastalık meydana getirici anlamına gelen infectious kelimelerinin ilk hecelerinin birleştirilmesiyle elde edilmiştir. • Yani Pro ve in hecelerindeki harfler biraz yer değiştirerek, Prion ismi elde edilmiştir. • Hastalandırıcı protein anlamına gelmektedir. • Prionlar bilinen tüm enfeksiyon etkenlerinden farklı yapıda bulunurlar. • Çoğalma mekanizmaları, patojeniteleri, bulaşma yolları tam olarak aydınlatılamamıştır. • Bununla ilgili çeşitli teoriler üzerinde durulmaktadır.

5. Prionların Mikroskopik Görünümleri

6. Yavaş Üreyen Etkenler ve Oluşturdukları Hastalıklar

7. Prion hastalığının 3 farklı şekilde oluştuğu düşünülmektedir 1–Enfeksiyoz olarak bir canlıdan diğerine bulaştırılması 2–Genetiksel olarak oluşturulan hastalık şekli 3–Sporadik olgular

8. Enfeksiyöz Olarak Bir Canlıdan Diğerine Bulaştırılması • Normalde insan ve hayvan hücrelerinde prion proteininin hücresel formu bulunmakta olup, bu form PrPc olarak adlandırılır. • Enfekte insanlarda ve hayvanlarda ise hücrelerde PrPsc olarak adlandırılan enfeksiyöz şekil bulunur. • Bu PrPsc olarak adlandırılan şeklin bir canlıdan diğer canlıya aktarılması ile, aktarılan canlıda enfeksiyon gelişebilmektedir.

9. Genetiksel Olarak Oluşan Hastalık Şekli • İnsanın 20. kromozomunun üzerinde bulunan bir bölge, hücresel PrP olan PrPc'yi kodlamaktadır. • Bu proteinleri kodlayan bölgede oluşan mutasyonlar sonucu PrPc' de değişiklik oluşarak, bu PrPc, PrPsc'ye dönüşür. • Bu durumda bu kişilerde dışarıdan hiç bir enfeksiyöz etken alınmaksızın hastalık gelişebilir. • Bu hastalık genetik kökenli olduğu için ailevi olarak aile bireyleri arasında görülebilir.

10. Sporadik Olgular • Oluş mekanizması tam olarak bilinmemektedir. • Bu hastalığın oluşumunda Prionun hücesel şekli olan PrPc'nin kendiliğinden PrPsc'ye dönüştüğü düşünülmektedir. • Ailevi olarak bulunmamaktadır. • Bu yüzden genetiksel olarak ortaya çıktığı sanılmaktadır.

11. Patogenez • Prion proteinleri barsaklarda Peyers plaklarından alınarak lenfoid hücreler tarafından fagosite edilirler. • Buradan lenfoid sisteme taşınır ve burada replike olurlar. • Daha sonra da aksonlar yoluyla spinal korda ve oradanda MSS’ye ulaşarak enfeksiyon yaparlar. • Beyin hücrelerine ulaşan prionlar burada normal Prp ile birleşerek bunları PrPsc formuna dönüştürürler. • Hücrelerde biriken bu patojenik proteinler nedeniyle hücreler fonksiyon göremez duruma düşerler. • Sonuçta prionla dolu hücreler ölür ve serbest kalan prionlar diğer beyin hücrelerini enfekte ederler. • Hücreler öldükçe yerlerinde boşluklar oluşur. • Beyin peynirimsi veya süngerimsi bir görünüm alır. • Bu nedenle bu tabloya spongioform ensefalopati adı verilir.

12. Beyin Dokusunda Spongioform Ensefalopati Görünümü

13. Dirençlilik Durumu • Nükleik asitleri bulunmadığı için vücuttaki nükleaz enzimlerine karşı dirençlidirler. • Protein oldukları için ise proteaz enzimlerine karşı duyarlıdırlar. • Isıya, radyasyona, dezenfektanlara, sterilizasyona oldukça dirençlidirler. • 132 oC' de 3 atm basınç altında 2 saat tutulmakla tam olarak inaktive olmaktadırlar.

14. Prion Hastalıklarının Tanısı • Prion hastalıklarında tanı genellikle klinik belirtilere göre konulmaktadır. • Henüz tanı için herhangi bir test geliştirilmemiştir. • Özellikle 40-70 yaşları arasında olup, zeka ve motor fonksiyonlarında ilerleyici subakut ve kronik kötüleşme olan hastalarda prion hastalıkları düşünülmelidir. • Ölümden sonra beyin dokusunun incelenmesiyle histolojik tanı konulur. • Beyin dokusunda yangısız bir zeminde süngersi dejenerasyon, nöron kaybı görülür. • Bazı hastalarda buna ilaveten amiloid plakları da görülebilir. • Deney hayvanlarına beyin dokusundan enjekte edilerek deneysel enfeksiyon oluşturma yoluyla da tanı konabilir. • Ancak her zaman olumlu sonuç almak mümkün değildir. • Son yıllarda moleküler yöntemlerle genetik analizler yapılarak ölüm öncesinde de tanı konulabilmektedir.

15. Prion Hastalıklarında Korunma • Prionlar bilinen klasik yöntemlerle inaktive edilememektedir. • Prion hastalığı olanlarda cerrahi müdahaleden kaçınılması gerekir. • Aynı ameliyathanede ameliyat edilen kişilerin enfeksiyona yakalanma riskleri bulunmaktadır. • Prion hastalığı düşünülen kişilerde kullanılan her türlü malzeme çok iyi steril edilmeden diğerlerinde kullanılmmamalıdır. • Bu yüzden hastalara ait materyallerin ve malzemelerin normalden daha yüksek ısıda, daha yüksek basınçta ve daha uzun sürede otoklavlanması gerekir.

16. Yavaş Üreyen Etkenlerin Oluşturduğu Hastalıklar • Yavaş üreyen etkenler gerek insanlarda, gerekse hayvanlarda MSS enfeksiyonaları şekinde hastalıklar oluştururlar. • Hayvanlarda oluşan bazı hastalıklar ise, bu hayvanların etlerinin ve özellikle de beyinlerinin yenilmesiyle insana bulaşarak hastalık oluşturmaktadır.

17. Kuru Hastalığı • Bu hastalık ilk olarak 1957 yılında Yeni Gine'de yaşayan yamyam kabilesinde görülmüştür. • Kuru ismi bu kabilenin dilinden gelmektedir. • Bu kabilenin geleneklerine göre ölen insanların etleri ve beyinleri çiğ olarak kabiledeki kadın ve çocuklara yedirilmekte idi. • Bu yüzden bu hastalık bu kabiledeki kadın ve çocuklar arasında yaygın olarak görülmekte idi. • Daha sonraki çalışmalarda hastalıkta etkenin Prion olduğu saptanmış ve çiğ yenen insan beyinlerinden bulaştığı anlaşılmıştır. • Daha ileriki yıllarda bu kabilede yamyamlığın ortadan kalkmasıyla, bu hastalıkta tamamen ortadan kalkmıştır.

18. Enfeksiyon genellikle yamyam kabilelerinde görülmektedir.

19. Kuru Hastalığı • Kuluçka süresi oldukça uzun olup, genellikle 2-20 yıl arasında değişmektedir. • Hasta insanlarda beyinde spongioform ensefalopati tablosu gelişir. • Beyin dokusunda vakuoller oluşarak süngersi hale gelmektedir. • Bu tabloya spongioform ensefalopati adı verilir. • Klinik bulgu olarak hasta kişilerde ataksi, denge bozukluğu, yürümede güçlük, hafıza kaybı görülür. • Enfeksiyon genellikle ateşsiz seyreder. • Klinik bulgular görüldükten 1-2 yıl sonra ölümle sonuçlanır.

20. Creutzfeld - Jacob Hastalığı (CJD) • Bu hastalık ilk defa 1920 yılında Creutzfeld ve Jacob isimli araştırıcılar tarafından bulunmuştur. • Etkeni priondur. • Histolojik görünüm ve klinik bulgular genelde Kuru hastalığındakine benzer. • Bu hastalarda beyindeki süngersi görünüme ilaveten amiloid plakları plakları da oluşur. • İnkübasyon süresi 5-10 yıl arasındadır. • Hastalarda halsizlik, uyku bozukluğu, başağrısı, kilo kaybı, genel kırıklık gibi semptomlar görülür. • Hastalık ilerledikçe beyin fonksiyonunda bozukluklar, hafıza kaybı, yürümede güçlük, konuşma güçlüğü görülür. • Semptomlar başladıktan 6-12 ay sonra ölüm oluşur.

21. Creutzfeld - Jacob Hastalığı (CJD) • Bu etkenin bulaşması, enfekte beyinlerin yenilmesi, bulaşlı EEG elektrotlarının kullanılması, beyin ameliyatlarında bulaşlı cerrahi aletlerin kullanılması, CJD'li hastalardan sağlam kişilere kornea nakli ile olduğu sanılmaktadır. • Bu hastalıkların toplumda yaygın olmaması, bulaşmakta başka faktörlerin de etkili olduğunu göstermektedir. • Her bulaşmada hastalık oluştuğu şüpheli görülmektedir. • Ayrıca inkübasyon süresinin uzun olması, hastalığın ortaya çıkmasını geciktirmektedir. • Hatta bazı durumlarda hastalığın ortaya çıkmasına ömür yetmeyebilmektedir. • Bu tür hastalıkların genel prevalansı milyonda 1-2 olarak bildirilmektedir.

22. Creutzfeld - Jacob Hastalığı (CJD) • Prionların beyinde yüksek düzeyde birikimi doku harabiyetine neden olur. • Bu enfeksiyonda prionlara karşı immün cevap oluşmadığı için herhangibir serolojik test tanıda kullanılmamaktadır. • Hastalıkta % 10-15 oranında genetik yatkınlık ve ailesel insidans görülmektedir. • Tedavide antiviral ilaçlar denenmiş fakat sonuç alınamamıştır. • Bugün için etkin bir tedavi yöntemi yoktur. • Bütün olgular ölümle sonuçlanmaktadır.

23. Sığır Süngerimsi Ensefalopatisi(BSE):Deli Dana Hastalığı • Etkeni priondur. • İngiltere'de 1986 tarihinden itibaren salgın tarzında görüldüğü bildirilmektedir. • Bu güne kadar 130.000 hayvanın öldüğü bildirilmektedir. • Bu salgının ise Scrapi'den ölen koyunların etlerinin, et kemik unu olarak büyük baş hayvanların yemlerine katılmasıyla ortaya çıktığı düşünülmektedir. • Enfekte sığırlarda beyinde süngersi ensefalopati görülmektedir. • Buna bağlı olarak hayvanlarda dengesizlikler, yürüyememe,yürürken düşme ve tekrar kalkamama gibi bozukluklar görülür. • Bir süre sonra da bu hayvanlar ölürler. • Hareketlerde dengesizlik olduğu için de deli dana hastalığı olarak adlandırılmıştır.

24. Hayvanlarda koordinasyon bozukluğu ve hareketlerde dengesizlik görülür

25. Scrapie (Kaşıntı veya Sıçrama Hastalığı) • Koyun ve keçilerin hastalığıdır. • Prion tarafından oluşturulur. • Merkezi sinir sisteminin dejeneratif bir hastalığıdır. • Hasta hayvanların hareketlerinde dengesizlikler görülür. • Hayvanlarda halsizlik, zayıflama, kaşınma, dengesiz hareketler ve sonunda ölüm oluşur.

26. Subakut Scleroze Pan Encephalit ( SSPE ) • Yavaş ilerleyen, demans, motor fonksiyon bozuklukları, kasılmalar ve epileptik nöbetlerle giden öldürücü bir hastalıktır. • İlk kez 1933 yılında Dawson tarafından kişilik değişikliği, kol ve bacaklarda silkinme, ilerleyici hafıza bozukluğu gösteren 16 yaşındaki bir hastada tanımlanmıştır. • Etkenin defektif bir kızamık virüsü olduğu kabul edilmektedir. • Yani kızamık virüsü ile ilgili olduğu fakat tam benzeri olmadığı bulunmuştur. • Virüsün M protein yapısında farklılık olduğu saptanmıştır. • Buna bağlı olarak da diğer kızamık virüsleri hücreden tomurcuklanma yoluyla replike olurken SSPE virüsünde tomurcuklanma gözlenmemiştir.

27. Subakut Scleroze Pan Encephalit ( SSPE ) • Virüs üremesinin baskılanması ve viral persistansın mekanizması tam olarak aydınlatılamamıştır. • Hastalarda viral persistansa neden olabilecek özgül bir immünolojik defekt gösterilememiştir. • Genellikle okul çağı çocuklarında primer kızamık enfeksiyonu geçirilir. • Uzun bir kuluçka dönemi vardır. • SSPE primer kızamık enfeksiyonundan 2-20 yıl sonra ortaya çıkar. • Hastalarda mental gerileme, konuşma güçlüğü, görme bozukluğu, ataksi, konvülziyonlar ve paraliziler görülür. • Klinik bulguların başlangıcından 1-2 yıl sonra genellikle ölümle sonuçlanırlar. • Bu tip hastalarda kan ve BOS'da yüksek titrede IgG tipi kızamık antikorları bulunur.

28. Subakut Scleroze Pan Encephalit ( SSPE ) • Antikorların BOS 'da gösterilmesi tanı açısından oldukça önemlidir. • SSPE'de beyinden izole edilen virüs, morfolojik olarak kızamık virüsüdür. • Ancak bazı antijenik özellikleri farklıdır. • Bu yüzden SSPE etkeninin mutasyona uğramış defektif bir kızamık virüsü olduğu düşünülmektedir. • Tanı için kan ve BOS 'da kompleman ve ELISA ile yüksek düzeyde kızamık antikorları saptanması yeterlidir. • Beyin biyopsisinde intranükleer inklüzyon cisimcikleri görülür. • Beyinde floresan mikroskop ve elektron mikroskopu ile yapılan incelemelerde kızamık virüsüne benzer nükleokapsid yapıları görülür. • Tüm SSPE'li hastaların anamnezinde önceden geçirilmiş kızamık enfeksiyonu, ya da kızamık aşısı olduğu gözlenmektedir. • Yeryüzünde görülme oranı 300.000’de 1 civarındadır.

29. Progressif Multifokal Löko Ensefalopati ( PMLE ) • Bu hastalık kronik lösemili hastalarda, Hodkingli, lenfosarkomalı, karsinomalı hastalarda hücresel bağışıklığın azalmasına bağlı olarak geç bir komplikasyon şeklinde ortaya çıkar. • Nadiren normal şahıslarda da görülür. • MSS'nin demyelinizasyonu ile karakterizedir. • Hastalık genellikle 50-70 yaş arası kişilerde görülür. • Başlangıç dönemi sinsidir. İnkübasyon dönemi 4-8 yıl arasındadır. • Bulguların başlangıcından 1-2 yıl sonra ölümle sonuçlanır.

30. Progressif Multifokal Löko Ensefalopati ( PMLE ) • Beyine ait bulgular görülür. • Görme bozukluğu, ilerleyici mental bozukluk, demans, beyin sinirleri fonksiyon bozukluğu, ataksi,spasite gibi semptomlar vardır. • Ateş normal seviyededir. • BOS 'da patolojik bir değişiklik görülmez. • Bu hastalıkta beyin dokusunda Papovavirüsler izole edilir. • Papovavirüs olarak ise JC ve BK virüsleri bulunur. • Bu virüslere karşı genellikle insanların % 70-80'inde antikor pozitifliği saptanır. • Normalde immün sistem baskılanmadığı sürece hastalık oluşturmazlar. • Tanı serum ve BOS’da JC virüslerine karşı antikor titresinde artış, beyin biyopsisisnde immünfloresan yöntemle spesifik antijenlerin gösterilmesi ve elektron mikroskopla viral partiküllerin görülmesiyle konur.

31. Visna • Koyunlarda görülen enfeksiyon olup, etkeni Retroviridae ailesine bağlı, Lentivirus alt ailesindeki Visna virüsüdür. • Hasta hayvanlarda arka bacaklarda tam bir hareketsizliğe yol açan paralizi görülür. • Ayrıca MSS 'de demyelinizasyon tablosu oluşur.