Dor neonatal em relação ao crescimento pós-natal em recém-nascidos muito prematuros.

1. Neonatal pain in relation to postnatal growth in infants born very preterm.Jillian Vinall, Steven P. Miller, Vann Chau, Susanne Brummelte, Anne R. Synnes,Ruth E. Grunau. PAIN 2012;153: 1374–1381 Dor neonatal em relação ao crescimento pós-natal em recém-nascidos muito prematuros. www.paulomargotto.com.br Hospital Regional da Asa Sul/SES/DF Apresentação: Tatiane Melo de Oliveira (R3-UTI Pediátrica) Coordenação:Dra Evely Mirela, Paulo R. Margotto Brasília, 16 de agosto de 2012

2. INTRODUÇÃO • Prematuros extremos estão suscetíveis a condições fisiopatológicas que exigem intervenções médicas invasivas. • A dor é uma parte inerente dos cuidados na UTIN, sendo proposto como um dos fatores críticos que impacta as funções regulatórias durante esse sensível período de desenvolvimento. • Os sistemas nociceptivos periférico e central são funcionalmente ativos nos recém-nascidos (RN) muito prematuros. • O limiar tátil é menor e a via inibitória descendente é imatura; • Maior sensibilidade tanto ao estímulo tátil quanto ao doloroso, levando a uma maior sensibilidade à dor durante esse período.

3. INTRODUÇÃO • O baixo ganho de peso tem sido relatado em filhotes de rato expostos à dor durante os primeiros 7 dias de vida. • Nos prematuros: • 80% nascem como adequados para a idade gestacional (AIG) • Na UTIN Neonatal o ganho de peso na maioria dos pretermos torna-se inadequado. • O baixo ganho de peso e o menor crescimento do perímetro cefálico (PC) na UTI Neonatal estão associados a uma maior incidência de paralisia cerebral e prejuízo no neurodesenvolvimento. • Maior exposição à dor processual na UTIN Neonatal pode estar associada a um pior desenvolvimento motor e cognitivo.

4. INTRODUÇÃO • Fatores que também atuam no crescimento (confundidores): • Idade gestacional (IG), peso de nascimento, dias de suporte ventilatório e utilização pós natal de corticóide. • Mediadores inflamatórios envolvidos em resposta ao estresse estão relacionados com o crescimento dos RN pretermos. • A dor é um estressor comum na UTIN – não há estudos relacionando ao crescimento pós natal dos pretermos. • Compreender a relação entre dor neonatal e crescimento pode explicar a etiologia do neurodesenvolvimento adverso nessa população vulnerável.

5. HIPÓTESE • A maior exposição à dor neonatal está associada com o pior crescimento nas primeiras semanas de vida e até a idade gestacional à termo, independente de outros fatores médicos.

6. MÉTODOS • Este estudo foi aprovado no comitê de ética da University of British Columbia/ Children’s and Women’s Health Centre of BC Research. • PARTICIPANTES • Coorte prospectiva de n = 78 RN pretermos extremos, nascidos entre março de 2006 e janeiro de 2009 na UTIN do Children’s and Women’s Health Centre of BC. • Exclusão: malformação congênita maior ou síndromes; infecção antenatal; lesão cerebral grave em ecocerebral; falta de dados neonatais. (Figura 1)

7. MÉTODOS

8. MÉTODOS • Percentis de Peso • Pesado e medido o perímetro cefálico ao nascer. • mediana IG 27 semanas, intervalo interquartil (IQR) 25,9 - 29,70 • Pesado e medido PC dentro das primeiras semanas de vida. • mediana de idade gestacional pós-concepção (IGPC) 32 semanas, IQR 30,7 - 33,6 • nova medida quando alcançada IG de RN termo (mediana 40 semanas, IQR 38,6 – 42,6) ** Estes pontos foram escolhido de modo a coincidir com outros estudos que abrangem o período neonatal. • Os valores nos 3 momentos foram convertidos em percentis de acordo com a base populacional do British Columbia. • Mudanças de crescimento em relação aos percentis são mais significativo do que em números absolutos.

9. MÉTODOS • Revisão de Prontuário • Dados: peso ao nascer, IG, gravidade da doença no 1º dia de vida (SNAP-II), número de procedimentos invasivos, dias de ventilação mecânica, presença de infecção, exposição à morfina e corticóide. • Dor neonatal foi definida como: número de procedimentos invasivos, ajustados para os fatores de confusão. • Exposição à morfina e ao corticóide foi descrita como variável binária refletindo a administração ou não das medicações. • Pontuação elevada no SNAP-II indica uma maior gravidade da doença. • Infecção pós-natal: cultura positiva no sangue, urina e líquor ou ≥ 4 leucócitos no aspirado traqueal associado a pneumonia. ** Dados nutricionais não foram coletados.

10. MÉTODOS • Procedimento • Os pesos foram obtidos ao nascer, com ≅ 32 semanas (peso anterior) e com ≅ 40 semanas (peso posterior). • A IG variou devido a instabilidade clínica e a alta antes do período equivalente. • Variáveis obtidas pela revisão de prontuário foram agrupadas em 2 janelas com base no nascimento, peso precoce e peso tardio. • A janela cumulativa compreende as medidas entre o nascimento e IG 40 semanas. (Figura 2)

11. MÉTODOS • Procedimentos

12. MÉTODOS • Análise dos dados • Valores de normalidade foram examinados e as variáveis com distribuição assimétrica (dor neonatal, percentual de peso ao nascer, peso e PC no percentil 32 e IGPC de 40 semanas) foram transformadas (transformação logarítmica). • Análise de variância: • Examinar se havia diferenças entre as crianças incluídas e excluídas neste estudo. • Examinar as diferenças de sexo nos pesos brutos e PC ao nascimento, 32 e 40 semanas de IGPC • Analisar se existe diferenças entre os períodos de janela precoce, tardia e cumulativo em relação a procedimentos dolorosos nos pretermos do sexo masculino e feminino.

13. MÉTODOS • Análise dos dados • Modelos lineares generalizados (GENLIN SPSS 18; IBM, Armonk, NY, EUA) • Avaliar contribuição independente de: 1)Variáveis neonatais precoces (abaixo de 32 semanas de IGPC) para peso e percentual de PC com 32 semanas de IGPC; 2)Variáveis neonatais na janela precoce (do nascimento até 32 semanas de IGPC) para peso e percentual de PC até 40 semanas de IGPC; 3) Variáveis​na janela tardia (32 a 40 semanas de IGPC) para peso e percentual de PC até 40 semanas de IGPC 4) Variáveis acumuladas (IGPC ao nascimento a janela precoce/ janela tardia até 40 semanas) para peso e percentil de PC até 40 semanas de IGPC.

14. MÉTODOS • Análise dos dados • Modelo linear generalizado permitiu a análise do potencial dos elementos confundidores, que estão correlacionados. • Preditores podem ser contínuos, discretos, dicotômicos ou mistos (caso do trabalho). • Teste de Wald

15. RESULTADOS • Não houve diferença significativa entre os RN incluídos e excluídos em relação aos percentis de peso ao nascer, PC ou gravidade da doença no 1º dia de vida (SNAP II). • O número de procedimentos invasivos foi mais que o dobro na janela neonatal precoce em comparação com 32 semanas ou mais de IGPC. • RN do sexo masculino e feminino: • Não diferiu significativamente no peso bruto, PC ao nascimento, com IG de 32 ou 40 semanas. • Em relação às janelas precoce, tardia e cumulativa, não houve diferença significativa entre o número de procedimentos dolorosos. (Tabela 1)

16. RESULTADOS

17. RESULTADOS Modelos lineares generalizados de medidas para cada janela neonatal e do peso corporal Janela Precoce (nascimento a 32 semanas de IGPC) em relação ao percentil de peso com 32 semanas de IGPC • Percentil mais baixo de peso ao nascer, mais dor neonatal e a exposição à dexametasona, foram independentemente associados com a queda no percentil de peso com 32 semanas de IGPC • Feito o ajuste dos dados encontrados para o número de dias em ventilação mecânica, exposição à morfina, exposição à hidrocortisona, infecção pós-natal, gravidade da doença no 1º dia e pesagem na IGPC (Tabela 2)

18. RESULTADOS

19. RESULTADOS Janela Precoce (nascimento a 32 semanas de IGPC) em relação ao percentil de peso com 32 semanas de IGPC • Procedimentos dolorosos antes de 32 semanas de IGPC representaram aproximadamente 21% da variação no crescimento corporal precoce; • Maior exposição à dor repetida neonatal esteve relacionada com os percentis de peso diminuídos com 32 semanas de IGPC, após a contabilização dos múltiplos fatores confundidores. (Figura 3)

20. RESULTADOS

21. RESULTADOS Janela Precoce (nascimento a 32 semanas de IGPC) em relação ao percentil de peso com 40 semanas de IGPC • Percentil mais baixo de peso ao nascer e exposição à hidrocortisona, ao contrário da dor neonatal, foram independentemente associados com menor percentil de peso com 40 semanas de IGPC. • Houve uma tendência entre a duração da ventilação mecânica desde o nascimento até 32 semanas de IGPC e o menor percentil de peso com 40 semanas de IGPC. ** Após o ajuste do número de dias em ventilação mecânica, exposição à morfina, hidrocortisona e dexametasona. (Tabela 3)

22. RESULTADOS

23. RESULTADOS Janela Tardia (32 a 40 semanas de IGPC) em relação ao percentil de peso com 40 semanas de IGPC ** • Menor percentil de peso com 32 semanas de IGPC e infecção neonatal tardia, ao invés da dor neonatal, foram independentemente associados com o percentil de peso diminuído com 40 semanas de IGPC. Janela Cumulativa (precoce e tardia;nascimento a 40 semanas de IGPC) em relação ao percentil de peso com 40 semanas de IGPC ** • Menor percentil de peso ao nascer, exposição à hidrocortisona e infecção, ao invés da dor neonatal, foram independentemente associados com percentil de peso menor com 40 semanas IGPC. ** Após o ajuste do número de dias em ventilação mecânica, exposição à morfina, hidrocortisona e dexametasona. (Tabela 4) (Tabela 5)

24. RESULTADOS

25. RESULTADOS

26. RESULTADOS Modelos lineares generalizados de medidas para cada janela neonatal e crescimento do PC Janela Precoce (nascimento a 32 semanas de IGPC) em relação ao percentil de PC com 32 semanas de IGPC • Baixo percentil de PC ao nascimento, dor neonatal e maior tempo de ventilação mecânica, foram independentemente associados com a diminuição do percentil do PC com 32 semanas de IGPC. ** ** Após o ajuste do número de dias em ventilação mecânica, exposição à morfina, hidrocortisona e dexametasona. (Tabela 2)

27. RESULTADOS

28. RESULTADOS Janela Precoce (nascimento a 32 semanas de IGPC) em relação ao percentil de PC com 32 semanas de IGPC • Procedimentos dolorosos antes de 32 semanas de IGPC representaram aproximadamente 12% da variação no crescimento precoce do PC (Figura 4). • Maior exposição a repetida dor neonatal está relacionada com os percentis diminuídos de PC com 32 semanas de IGPC, após a contabilização de múltiplos fatores confundidores.

29. RESULTADOS

30. RESULTADOS Janela Precoce (nascimento a 32 semanas de IGPC) em relação ao percentil de PC com 40 semanas de IGPC ** • Baixo percentil de PC ao nascimento, maior duração da ventilação mecânica e exposição à hidrocortisona, ao invés da dor neonatal, foram independentemente associados com a diminuição do percentil do PC com 40 semanas de IGPC. ** Após o ajuste do número de dias em ventilação mecânica, exposição à morfina, hidrocortisona e dexametasona. (Tabela 3)

31. RESULTADOS

32. RESULTADOS Janela Tardia (32 a 40 semanas de IGPC) em relação ao percentil de PC com 40 semanas de IGPC ** • Baixo percentil de PC ao nascimento e exposição a dexametasona, ao invés da dor neonatal, foram independentemente associados com a diminuição do percentil do PC com 40 semanas de IGPC (Tabela 4). Janela Cumulativa (precoce e tardio/nascimento a 40 semanas de IGPC em relação ao percentil de PC com 40 semanas de IGPC ** • Baixo percentil de PC ao nascimento e exposição de hidrocortisona, ao invés de dor neonatal, foram independentemente associados com a diminuição do percentil do PC com 40 semanas de IGPC (Tabela 5). • ** Após o ajuste do número de dias em ventilação mecânica, exposição à morfina, hidrocortisona e dexametasona.

33. RESULTADOS

34. RESULTADOS

35. DISCUSSÃO • Este é o primeiro estudo a examinar a relação entre dor neonatal e crescimento pós-natal na UTIN em recém-nascidos muito prematuros. • Os resultados mostraram que o tempo de procedimentos dolorosos e fatores relacionados a dor foram importantes para o crescimento do corpo e da cabeça na UTIN. • Os resultados preliminares foram que a dor processual neonatal esteve associada com atraso no início do crescimento precoce do corpo e da cabeça na UTIN, independente de outros fatores confundidores.

36. DISCUSSÃO • Em contraste, o ganho de peso reduzido, quando a termo, esteve associado à presença de infecção tardia, ao invés da dor. • No presente estudo, verificou-se que o crescimento acelerado da cabeça em relação ao crescimento corporal ocorreu após 32 semanas de IGPC. • É indicativo de'' proteção cerebral,'' como pode ser visto na restrição de crescimento fetal, onde a energia é preferencialmente dirigida para o crescimento. • Pode explicar porque a energia que consome fatores como infecção teve pouca influência sobre o crescimento da cabeça após 32 semanas de IGPC, mas esteve associado com o crescimento do corpo.

37. DISCUSSÃO • O estudo mostra que a influência direta da dor neonatal no ganho de peso pós-natal pode ser limitada às primeiras semanas de vida. • Pode ser devido ao número de procedimentos invasivos ser muito maior antes de 32 semanas de IGPC. • Mesmo depois de considerar a gravidade da doença precoce e marcadores de doenças por meio da internação na UTIN, como a infecção e a duração da ventilação mecânica, a relação entre a maior dor neonatal e o crescimento inicial prejudicado persistiu.

38. DISCUSSÃO • Dor neonatal também pode afetar indiretamente o crescimento pós-natal para além desta janela neonatal precoce. • Procedimentos invasivos na UTIN incitam respostas inflamatórias e danos nos tecidos que pode durar de horas a vários dias. • Cascatas induzida pelo estresse, a jusante podem influenciar a susceptibilidade à infecção.

39. DISCUSSÃO • No presente estudo, a presença de infecção após 32 semanas de IGPC foi significativamente relacionada com o crescimento após 32 semanas de IGPC. • É importante ressaltar que crianças que tiveram uma infecção após 32 semanas IGPC também experimentaram procedimentos mais dolorosos no início do UTIN, reforçando a idéia de que procedimentos invasivos pode contribuir para infecções neonatais tardias, ainda que indiretamente.

40. DISCUSSÃO • A dor neonatal está associada com vários co-fatores que ocorrem durante a hospitalização de RN muito prematuros, por isso, era essencial considerar os fatores confundidores para avaliar a extensão em que a dor se relaciona com o crescimento.

41. DISCUSSÃO • Ao contrário da dor, a gravidade da doença no1º dia de vida não foi associada com o crescimento pós-natal na UTIN. • Isto sugere que o crescimento pós-natal bem sucedido não depende tanto sobre como as crianças estão doentes no momento do nascimento, mas sim sobre as adversidades encontradas durante as 1as semanas de internação na UTI. • Este achado é consistente com trabalhos anteriores mostrando que morbidades durante o curso neonatal, ao invés de grau de prematuridade no nascimento, causam impacto à maturação do cérebro.

42. DISCUSSÃO • Duração da ventilação mecânica é um importante fator de confusão com a dor neonatal, pois RN com pulmão mais imaturo exigi mais intervenção médica. • No entanto, o presente estudo demonstrou que a dor de procedimentos neonatal antes de 32 semanas foi associado com pior crescimento, independente da ventilação mecânica. • Embora os presentes resultados sugiram que a duração da ventilação mecânica antes de 32 semanas de IGPC foi relacionada com o crescimento pós-natal após 32 semanas de IGPC, a associação de ventilação mecânica com o crescimento pós-natal pode ter sido mais forte, em um estudo anterior* • Ao contrário do estudo anterior, identificou-se neste estudo fatores responsáveis, tais como a dor neonatal e infecção. *Berry MA, Abrahamowicz M, Usher RH. Factors associated with growth of extremely premature infants during initial hospitalization. Pediatrics 1997;100:640–6.

43. DISCUSSÃO • Agentes inflamatórios associados com dor e infecção podem desempenhar um papel em complicações da prematuridade e têm sido implicados como prejudiciais para os pulmões. • Isto pode explicar porque a dor neonatal e a infecção podem estar associados com o crescimento pós-natal sobrepondo a ventilação mecânica.

44. DISCUSSÃO • Os corticosteróides são usados como tratamento para displasia broncopulmonar, e consistente com trabalhos anteriores, o presente estudo demonstrou que exposição à dexametasona foi relacionada ao pior crescimento na UTIN.* • O único estudo que examinou hidrocortisona em relação ao crescimento na UTIN não encontrou nenhum efeito no prazo de 14 dias de terapia de partida.** • Curiosamente, verificou-se que a exposição de hidrocortisona precoce foi associado com o crescimento reduzido entre 32 e 40 semanas de IGPC, uma janela não inteiramente capturado pelo estudo anterior.** *HallidayHL,EhrenkranzRA,DoyleLW.Early(<8 days)postnatal corticosteroids for preventing chronic lung disease in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2010;1:CD001146. **an derHeide-Jalving M, Kamphuis PJ, van derLaan MJ, Bakker JM, Wiegant VM, Heijnen CJ, Veen S, van Bel F. Short- and long-term effects of neonatal glucocorticoid therapy: is hydrocortisone an alternative to dexamethasone? ActaPaediatr 2003;92:827–35.

45. DISCUSSÃO • Concordantes com os achados de estudos anteriores, peso ao nascer foi significativamente associada com o crescimento durante toda a internação infantil. * • Geralmente, dentro dos limites de tamanho adequado para a idade gestacional, maior crescimento no nascimento e menor número de procedimentos na UTIN melhora o crescimento. • Embora este estudo não foi projetado para analisar os efeitos da morfina, a exposição a morfina não foi associada com um efeito positivo ou deletério sobre o crescimento. *Berry MA, Abrahamowicz M, Usher RH. Factors associated with growth of extremely premature infants during initial hospitalization. Pediatrics 1997;100:640–6; Embleton NE, Pang N, Cooke RJ. Postnatal malnutrition and growth retardation: an inevitable consequence of current recommendations in preterm infants? Pediatrics 2001;107:270–3.

46. DISCUSSÃO • Uma limitação importante deste estudo foi que não foi obtido dados sobre nutrição neonatal. • RN deste estudo foram participantes de um estudo longitudinal maior, onde relacionava-se dor processual ao estresse com o desenvolvimento neurológico de prematuros extremos. • Estudos futuros são necessários para examinar o papel da nutrição na relação entre dor neonatal e o crescimento pós-natal precoce na UTIN. • Pesquisas futuras são necessárias para identificar os mecanismos que podem estar subjacentes a relação que encontramos entre a dor neonatal e o crescimento pós-natal precoce na UTIN.

47. MENSAGENS! A dor neonatal inerente aos cuidados que salvam vidas foi associada com a diminuição do crescimento corporal pós-natal precoce e do crescimento craniano na UTI neonatal em recém-nascidos muito prematuros.

48. MENSAGENS! A necessidade e freqüência de procedimentos invasivos realizados na UTIN precisam ser reavaliadas, com o objetivo de reduzir exposição desnecessária à dor.