CORSO DI MODELLI DI SISTEMI BIOLOGICI LAUREA IN INGEGNERIA CLINICA E BIOMEDICA

1. CORSO DI MODELLI DI SISTEMI BIOLOGICI LAUREA IN INGEGNERIA CLINICA E BIOMEDICA

2. PROPRIETÀ STRUTTURALI: ANALISI DELL’IDENTIFICABILITÀ A PRIORI • Un problema di base che spesso ricorre nello sviluppo dei modelli matematici è costituito dal fatto che alcuni parametri del modello sono sconosciuti. Questo problema assume un particolare significato quando i parametri sconosciuti rappresentano caratteristiche del sistema che, pur non direttamente misurabili, hanno però un preciso significato fisico. In tal caso ci si può chiedere se tali parametri possano essere stimati indirettamente osservando la risposta del sistema a determinati ingressi. • Il termine IDENTIFICABILITÀsi riferisce allo studio della possibilità che l‘ informazione ottenibile da un esperimento o da un insieme di esperimenti sia sufficiente a dare un'unica soluzione rispetto ai parametri. Il problema è quindi quello di verificare, prima di tentare di effettuare effettivamente la stima dei parametri incogniti, se la struttura prescelta per il modello non renda questo tentativo privo di significato. IDENTIFICABILITÀ A PRIORI o STRUTTURALE.

3. Si consideri un generico processo P da modellare. Si supponga che su tale processo agiscano un ingresso u ed un rumore n, si supponga inoltre di conoscere la risposta y(t). Si assuma che la struttura M del modello sia imposta dalla sua conoscenza a priori. Come è noto la procedura per identificare i parametri di M dal comportamento ingresso-uscita di Pconsiste nell'applicare al processo e al modello le stesse condizioni sperimentali e nel correggere i valori dei parametri del modello in modo che la sua uscita risulti il più vicino possibile all'uscita del processo. Ci si porrà nella condizione ideale per cui: 1. IL PROCESSO HA LA STESSA STRUTTURA DEL MODELLO (ASSENZA DI ERRORI DI MODELLO) 2. IL PROCESSO È PURAMENTE DETERMINISTICO (ASSENZA DI ERRORI DI MISURA) 3. SI POSSONO USARE SOLO INGRESSI APPARTENENTI AD UN CERTO INSIEME U E LA DURATA DEGLI ESPERIMENTI ED IL NUMERO DELLE MISURE NON SONO LIMITATI. Dalle 1. e 2. consegue che il modello ed il processo avranno uscite identiche, se il modello è messo bene a punto. Si vuole sapere se tale uguaglianza delle uscite per ogni possibile ingresso implica che i parametri del modello siano uguali ai "veri" parametri del processo.

4. DEFINIZIONI Sia M() un modello dinamico con vettore d'ingresso u(t)URr, con vettore dei parametri Rr e di uscita y(t,, u) Rm. Sia M(*) un modello avente la stessa struttura di M( ) I due vettori  e * si dicono indistinguibili se le uscite dei corrispondenti sistemisono identiche per qualunque ingresso e qualsiasi stato iniziale. Il parametro  è localmente strutturalmente identificabile per la classe di ingressi U se e solo se per ogni , esiste un intorno  ( ) tale che: Il parametro è globalmente strutturalmente identificabile per la classe di ingressi U se e solo se: Il modello M() è localmente (globalmente) strutturalmente identificabile se e solo se tutti i suoi parametri sono localmente (globalmente) strutturalmente identificabili.

5. CRITERI DI VERIFICA DELL’IDENTIFICABILITA’ MODELLI LINEARI x= (x1,x2,...,xn)' vettore di stato u = (u1,u2,...,ur)' vettore d'ingresso y = (y1,y2,...,ym)' vettore delle uscite misurate A, B, C matrici ad elementi costanti (nxn), (nxr), (mxn) IN GENERALE SI PUÒ ASSUMERE CHE I PARAMETRI INCOGNITI COINCIDANO CON ALCUNI ELEMENTI DELLE MATRICI A, B, C

6. METODO DELL’EQUIVALENZA ALGEBRICA Due sistemi S1 e S2 si dicono equivalenti se, per lo stesso ingresso u(t), per ogni stato iniziale x1 nel sistema S1 si ha almeno uno stato iniziale x2nel sistema S2 per cui si verifichi l’uguaglianza delle uscite y1 (t) = y2 (t) Un sistema S caratterizzato dalle matrici A, B, C può avere più sistemi equivalenti; in particolare se P é una matrice non singolare con le stesse dimensioni di A il sistemaS’ caratterizzato dalle matrici: A’=PAP-1 B’=PB C’=CP-1 è equivalente al sistema S Relazioni di EQUIVALENZA ALGEBRICA

7. METODO DELL’EQUIVALENZA ALGEBRICA Nella maggior parte delle applicazioni biologiche, la struttura e i parametri del sistema sono noti a priori. Se indichiamo con H la sottofamiglia che si ottiene facendo variare i parametri in tutti i modi possibili si può dire che; UNA SOTTOFAMIGLIA H É IDENTIFICABILE RISPETTO AI PARAMETRI SE E SOLO TUTTE LE RAPPRESENTAZIONI EQUIVALENTI IN H SONO IDENTICHE. TEOREMA Si assuma che la dimensione della rappresentazione del sistema sia parte delle conoscenze a priori usate per definire H e che ogni rappresentazione in H sia osservabile (raggiungibile); allora H é identificabile rispetto ai parametri se e solo se tutti i membri equivalenti di H sono identici CIÒ SI TRADUCE, NELL’APPLICAZIONE PRATICA, NELLA VERIFICA CHE LA MATRICE P DELLE RELAZIONI DI EQUIVALENZA ALGEBRICA COINCIDA CON LA MATRICE IDENTITÀ I

8. METODO DEI COEFFICIENTI DI DI MARKOV Data la matrice dei coefficienti di Markov il sistema lineare è identificabile rispetto ai parametri se e solo se TALE METODO NON VERIFICA L’UNICA IDENTIFICABILITÀ MA SOLO L’IDENTIFICABILITÀ

9. METODO DELLA FUNZIONE DI TRASFERIMENTO Tale metodo è basato sull'analisi della matrice (mxr) delle funzioni di trasferimento H(s,) = [ Hij (s, ) ]= C()[ sI - A() ]-1 B() i =1,...,r j=1,...,m Tale approccio fa riferimento ai coefficienti dei polinomi a numeratore e denominatore delle Hij e la matrice Jacobiana viene cosi` costruita: TALE METODO NON VERIFICA L’UNICA IDENTIFICABILITÀ MA SOLO L’IDENTIFICABILITÀ

10. ESEMPIO 1 Si consideri il modello farmacocinetico di figuta comunemente usato per studiare i parametri di assorbimento di certi farmaci dscritto dalle equazioni: x’(0) = [0 0]

11. Metodo dell'equivalenza algebrica Le conoscenze a priori sulla struttura del sistema implicano a,b>0. Ogni sistema in H é raggiungibile ed osservabile. Si supponga allora che esista una matrice P tale che PBHb e CP-1Hc allora B=PB e C=CP, ne consegue che P deve avere la forma: Assumendo ora la condizione PA=AP si ottiene che p12 deve essere uguale a zero. La matrice P é la matrice identità e quindi il sistema é identificabile.

12. Metodo dei coefficienti di Markov In questo caso i coefficienti di Markov e il relativo Jacobiano sono: Il cui rango e` pari a 2; pertanto il sistema e` identificabile.

13. Metodo dei coefficienti delle funzioni di trasferimento La funzione di trasferimento del sistema in esame e il relativo Jacobiano so,o: Lo Jacobianoha rango pari a 2. Il sistema e` identificabile.

14. ESEMPIO 2 Si consideri il modello a compartimenti di Figura che riproduce il flusso di sangue all’interno del rene. Il tracciante in ingresso é distribuito fra i due compartimenti secondo con frazioni (a), (1-a) con a incognito. L’uscita é data dalla somma delle due variabili di stato x1 ed x2. y = [1 1]xx’(0) = [0 0]

15. Metodo dell'equivalenza algebrica Dalla struttura del sistema si ricava: k01, k02>00<a<1 Il sistema é raggiungibile ed osservabile se K01 ≠ K02. Tale assunzione é ragionevole in quanto altrimenti il parametro a non sarebbe univocamente determinato. Considerando la C=CP si ottiene p11+p21 = 1 p12+p22 = 1 Dalla PAP-1Ha si ha che l'elemento di posto (1,2) vale p11·(1-p11)=0 e che quello di posto (2,1) p22·(1-p11)=0. Tali condizioni sono soddisfatte per p11=p22=1 e p12=p21=0 che per p11=p22=0 e p12=p21=1 che soddisfano anche le CP=C e PB=B quindi il sistema non é unicamente identificabile

16. Metodo dei coefficienti di Markov In questo caso i coefficienti di Markov ed il relativo Jacobiano sono: Il determinante del minore di ordine 3 e` diverso da zero se k01 ≠ k02. In tal caso il sistema è identificabile (ma non unicamente).

17. Metodo dei coefficienti delle funzioni di trasferimento La funzione di trasferimento e lo Jacobiano:sono: il rango dello Jacobiano è pari a 3 se k01 ≠ k02. Il sistema e` quindi identificabile.

18. ANALISI DI IDENTIFICABILITÀ TRAMITE CONDIZIONI TOPOLOGICHE L'analisi dell'identificabilità di un modello lineare può essere notevolmente semplificata utilizzando un insieme di condizioni necessarie di tipo topologico. Tali condizioni possono costituire un semplice test per verificare la non-identificabilità di un modello ed è quindi spesso utilizzato come test Il sistema deve essere connettibile in-out Deve essere soddisfatta la disuguaglianza ni ≤ n - n' + ∑ whk -∑ zhk ni è il numero di parametri incogniti; n è il numero dei nodi del sistema; n' è il numero di sottosistemi chiusi connettibili in uscita; whk fa riferimento al sottosistema h-k: numero dei nodi appartenenti a tale sottosistema meno la lunghezza del più breve cammino fra l'ingresso k e l'uscita h. Se la lunghezza di tale cammino è zero si assume la lunghezza del cammino pari a meno uno; zhk fa riferimento alla parte comune in cascata ed ogni addendo è pari al numero dei nodi della parte comune in cascata fra i due sottosistemi presi in considerazione meno il cammino più breve fra il primo e l'ultimo nodo della parte comune in cascata meno uno.

19. ANALISI DI IDENTIFICABILITÀ TRAMITE CONDIZIONI TOPOLOGICHE Nodo: Il nodo coincide con una variabile di stato del sistema. Cammino: Una successione di archi tale che ogni nodo in cui entra un arco è lo stesso da cui parte l'arco successivo e ogni nodo viene attraversato una sola volta. Lunghezza di un cammino: Coincide con il numero di archi di quel cammino. Connettibilità in-out: Esiste almeno un cammino da un nodo su cui si trovi un ingresso a tutti gli altri nodi e esiste almeno un cammino da ogni nodo del sistema ad un nodo su cui si trova un'uscita. Sottosistema h-k: Il sottosistema formato da tutti i nodi connettibili dall’ingresso k-esimo all’uscita h-esima. Sottosistema chiuso: Un insieme di nodi da cui non esiste nessun arco che porti verso il resto del sistema e/o verso l'esterno. Parte comune in cascata: La parte comune in cascata fra due sottosistemi h-k ed f-g, è costituita dai nodi comuni ai due sottosistemi tali che, uno solo di essi sia influenzato dall'esterno ed uno solo di essi influenzi a sua volta l'esterno. (Intendendosi con esterno il resto del sistema non facente parte della parte comune in cascata o l'effettivo ambiente esterno).

20. Esempio 1 Il modello a quattro compartimenti di Figura rappresenta la cinetica del ferro. L’ingresso viene applicato al compartimento 2 (sperimentalmente attraverso l’iniezione di un tracciante radioattivo Fe59), le uscite sono prelevate dai compartimenti 2 e 4 (concentrazione in Curie/ml dell’ Fe59 nel plasma e nei globuli rossi circolanti).

21. Esempio 1 Il modello è connettibile ingresso-uscita in quanto dal compartimento 2 su cui si trova l’ingresso è possibile raggiungere tutti i compartimenti del sistema; inoltre i compartimenti 2 e 4 su cui sono presenti le uscite (y1, y2), possono essere raggiunti da tutti gli altri compartimenti. Per questo modello la prima condizione necessaria è quindi soddisfatta • Caso1: u y1 • ni=7 • n=4 • n’=0 • w=4-1=3 • n-n’+w=7 • Caso 2:u y1 y2 • ·ni=7 • ·n=4 • ·n’=0 • ·w11=4-1=3 • ·w21=4-2=2 • ·z=4-2-1=1 • n-n’+w11+w21-z=8 · La seconda condizione è soddisfatta con ridondanza zero e uno

22. CRITERI DI VERIFICA DELL’IDENTIFICABILITA’ MODELLI NON LINEARI dx(t,q)/dt = f[x(t, q),u(t),q, t] xo = x(to,q) y(t, q) = h[ x(t, q),q ] dove x= (x1,x2,...,xn)' vettore di stato u = (u1,u2,...,ur)' vettore d'ingresso y = (y1,y2,...,ym)' vettore delle uscite misurate f funzione vettoriale non lineare che descrive la struttura del modello parametrizzata dal vettore dei parametri q, hfunzione vettoriale non lineare che rappresenta il processo, noto, di misura

23. METODO DELLA LINEARIZZAZIONE Il metodo della linearizzazione] fornisce due condizioni sufficienti per l'identificabilità: la prima fa riferimento al sistema linearizzato nell'intorno di uno stato di riferimento e di un valore nominale dei parametri, la seconda ad un sistema linearizzato nell'intorno di un ingresso ed uno stato di riferimento • Fornisce solo condizioni sufficienti • La traiettoria nello spazio di stato deve essere una soluzione stazionaria • Il modello linearizzato può avere meno parametri del modello non lineare oppure L'applicazione pratica di tali condizioni comporta inoltre l'utilizzazione di una condizione necessaria e sufficiente per l'identificabilità dei sistemi lineari

24. METODO BASATO SULLO SVILUPPO IN SERIE DELLA FUNZIONE D'USCITA(metodo di Pohjanpalo). Si consideri il sistema descritto dalle equazioni a fianco riportate. Nell'intervallo [0,T] si assuma che la funzione f sia derivabile infinite volte rispetto al tempo ed alle componenti del vettore di ingresso e di stato; lo stesso valga per la u(t), la x(t) e la y(t) rispetto al tempo e per la h rispetto allo stato. Poiché il vettore delle uscite dipende solo dal tempo, lo saranno anche le sue derivate, che si possono denotare come: Si hanno quindi i seguenti teoremi TeoremaAffinché la funzione h, sviluppabile in serie di McLaurin possa essere rappresentata da questa nell'intervallo [0,T], è sufficiente che per qualche M risulti: per n=1,…,

25. METODO BASATO SULLO SVILUPPO IN SERIE DELLA FUNZIONE D'USCITA(metodo di Pohjanpalo). TeoremaSi indichi con S l'insieme degli stati ammissibili, e siano u(t) e x(0) tali che x(t)S, per ogni t[0,T]. Se per tutte le possibili traiettorie x(t) la funzione f è rappresentabile con la sua espansione in serie di Mac Laurin in [0,T], o, se per tutti gli stati xS la funzione f è Lipschitziana in [0,T], allora l'esistenza di una soluzione unica del sistema di equazioni: è condizione necessaria e sufficiente per l'identificabilità del sistema non lineare in oggetto. • L'insieme delle equazioni può presentare un'elevata complessità (che cresce al crescere delle dimensioni dello spazio di stato) • E’ necessario ottenere un numero di equazioni indipendenti pari al numero dei parametri incogniti; il metodo non fornisce a priori un criterio di arresto per le successive derivazioni.

26. METODO BASATO SULLE TRASFORMAZIONI DI SIMILITUDINE (Vajda S., Godfrey K.R. e Rabitz H.) Il problema dell'identificabilità dei parametri del sistema non lineare a lato viene studiato con riferimento ad un valore dei parametri  nell'esperimento definito da (x0, u[t0,T]), dove lo stato iniziale x0 si considererà in generale dipendente da . Sia x0() : u(•)  y(•,)) la funzione ingresso-uscita per il sistema in oggetto con condizioni iniziali x0(). I valori dei parametri ,* si diranno indistinguibili, ~* nell’esperimento (x0,u[t0,T]) se x0() (u) = *x0(*) (u) per tutti gli uU[0,T]. Il modello è quindi globalmente identificabile rispetto al parametro  se ~*,*, implica =*; ed è localmente identificabile in  se esiste un intorno aperto W di  in  tale che ~*,*W, implica =*. La definizione può essere estesa al sistema cosicché il sistema è detto globalmente (localmente) strutturalmente identificabile se è globalmente (localmente) identificabile in tutti i  eccetto i punti di un sottoinsieme di misura nulla in .

27. METODO BASATO SULLE TRASFORMAZIONI DI SIMILITUDINE(Vajda S., Godfrey K.R. e Rabitz H.) Teorema Si assuma che il modello descritto dalle equazioni alla pagina precedente soddisfi ai criteri di controllabilità ed osservabilità del rango in x0(), per ogni . Si considerino i valori  e *, un intorno aperto V di x0(*) in M, ed una funzione : VRn definita su V  Rn tali che: Allora esiste un istante T tale che il sistema in oggetto sia globalmente identificabile in  negli esperimenti (x0(), U[0,T]) se e solo se le precedenti condizioni implicano che *=.

28. ESEMPIO Si consideri il sistema di Figura in cui il flusso fra il primo e il secondo compartimento segue una dinamica non lineare del tipo Langmuir. Il distema risulta quindi descritto dalle seguenti equazioni:

29. ESEMPIO Metodo di Pohjanpalo. Dallo sviluppo in serie di McLaurin dell'uscita (Fig. 2.1) si ottiene il seguente sistema di equazioni: che ha un'unica soluzione nei parametri k01, k21, s2, V1. Il sistema è quindi identificabile.

30. * l = ( x , x ) V / V x 1 1 2 1 1 1 ESEMPIO Metodo delle trasformazioni di similitudine Dalla h((x), ) = h(x, *) Dalla g((x), ) = /x·g(x, *) V1=V1* 2/x1= 0

31. ESEMPIO Metodo delle trasformazioni di similitudine Dalla f((x), ) = /x·f(x, *) Dalla (x(0, *)) = x(0, )

32. ESEMPIO Metodo delle trasformazioni di similitudine Utilizzando la seconda riga della f((x), ) = /x·f(x, *) Dovendo l'uguaglianza valere per ogni valore di x1 e x2 si ha: Il sistema è quindi identificabile.

33. ESEMPIO Metodo della linearizzazione. Considerando il sistema linearizzato, ad esempio tramite infusione di un tracciante, si ottiene: Con k'21 = k21/s2 x1S. Applicando il metodo dell'equivalenza algebrica p11 = 1 p12 = 0. dalla B* = PB

34. ESEMPIO Metodo della linearizzazione. Dalla C*P = C V1* = V1 p21 = 0 dalla A*P = PA p22=1 Il sistema e` quindi identificabile.