Principali malattie immuno-mediate del SN e dell’apparato neuro-muscolare

1. Principali malattie immuno-mediate del SN e dell’apparato neuro-muscolare • Sclerosi Multipla (sostanza bianca del SNC) • Poliradicolonevriti sub-acute e croniche (gangli,radici spinali e nervi periferici) • Miastenia Gravis ( giunzione neuro-muscolare) • Polimiosite e Dermatomiosite (muscolo)

2. DOMANDE PIU’ FREQUENTI • LA SCLEROSI MULTIPLA: CHE COS’E'?

3. Sclerosi Multipla • Malattia infiammatoria cronica demielinizzante del SNC • Descritta per la prima volta da Charcot e Vulpian nel 1866 • Caratterizzata da placche sclerotiche disseminate nella sostanza bianca dell’encefalo e del midollo spinale, e da variabilità dei sintomi

4. Cervello Struttura del sistema nervoso centrale Funzione sensitiva Corpo calloso Diencefalo Plesso cervicale Neurone afferente Plesso toracico Midollo spinale Ponte Plesso lombare Cervelletto Plesso sacrale Neurone efferente Funzione motoria

5. Sostanza grigia e bianca nel SNC Cervello Sostanza grigia Midollo spinale Sostanza grigia Sostanza bianca Sostanza bianca

6. Neurone e differenti tipi di cellule neurogliali Astrociti Neurone Sinapsi Corpo cellulare Assone Dendriti Cellule microgliali Oligodendrociti

7. Guaina mielinica Neurone Assone Assone Assoplasma Oligodendrocita Guaina mielinica Nodo di Ranvier

8. DOMANDE PIU’ FREQUENTI • LA SCLEROSI MULTIPLA: CHE COS’E'? • COS’E’ E COME AVVIENE LA DEMIELINIZZAZIONE?

9. Barriera ematoencefalica Astrocita Piede perivascolare Glucosio Cellula endoteliale Eritrocita Vaso sanguigno Proteina

10. Immunità specifica: funzioni dei linfociti Cellula che presenta l’antigene Linfocita B Antigene Linfocita T CD4 + Citochine Anticorpi ATTIVAZIONE Citochine Grande linfocita granulare Neutrofilo Macrofago Cellula T citotossica Adattata da Roitt I., Brostoff J., Male D. Adaptive and Innate Immunity. Edts Mosby 1985.

11. Possibili meccanismi patogenetici :il ruolo del sistema immunitario 1- ADESIONE DI CELLULE T AUTOREATTIVE 2- ROTTURA DELLA BARRIERA EMATOENCEFALICA Cellula T autoreattiva Monocita 4- DEMIELINIZZAZIONE 3- INFIAMMAZIONE Produzione di mediatori dell’infiammazione e di agenti demielinizzanti Astrocita Adattata da Noseworthy J.H. et al. Medical Progress: Multiple Sclerosis N Engl J Med 2000; 343: 938-52.

12. Adesione: possibili meccanismi • Astrocita • Anticorpi demielinizzanti • Cellula endoteliale ATTIVAZIONE • Metalloproteinasi • della matrice (penetrazione) • Cellula T • autoreattiva • Circolazione sistemica • Barriera • ematoencefalica ADESIONE • Molecole di adesione • (VCAM-1, ICAM-1 + E-selettina) Adattata da Noseworthy J.H. et al. Medical Progress: Multiple Sclerosis N Engl J Med 2000; 343: 938-52.

13. Infiammazione: possibili meccanismi ROTTURA DELLA BARRIERA EMATOENCEFALICA • Cellula endoteliale • Anticorpi demielinizzanti Cellula T autoreattiva Cellula attivata che presenta l’antigene • MHC di classe II TNFa • Ipotetico SM Ag • Cellula T • CD4+ • TCR IFNg • Cellula Th1 CD4+ IFNg, IL 1, IL 4, IL 10 IFNg IL 12 • Macrofago • Cell. Th2 CD4+ INFIAMMAZIONE • Danno mediato da citochine Adattata da Noseworthy J.H. et al. Medical Progress: Multiple Sclerosis N Engl J Med 2000; 343: 938-52.

14. Demielinizzazione: possibili meccanismi Auto-anticorpi DANNO MEDIATO DA ANTICORPI DANNO IMMUNO-MEDIATO Neurone Complemento Macrofago Cellula T CD8+ di classe I ristretta MHC di classe I Assone Oligodendrocito Mielina Adattata da Noseworthy J.H. et al. Medical Progress: Multiple Sclerosis N Engl J Med 2000; 343: 938-52.

16. DOMANDE PIU’ FREQUENTI • LA SCLEROSI MULTIPLA: CHE COS’E'? • COS’E’ E COME AVVIENE LA DEMIELINIZZAZIONE? • QUALI SONO LE CAUSE DELLA MALATTIA? E’ UNA MALATTIA EREDITARIA? • E’ UNA MALATTIA TRASMISSIBILE?

17. FATTORI DETERMINANTI SM Predisposizione genetica Fattori ambientali Autoimmunità

18. FATTORI DETERMINANTI Fattori genetici • In un parente di primo grado di un paziente con SM, il rischio assoluto di SM è: - < 5% - = 20-40 volte quello della popolazione generale • Nei gemelli monozigoti, la concordanza per la SM è più elevata (31%) che nei gemelli eterozigoti (5%) • La presenza dell’allele HDL-DR2 aumenta il rischio di SM

19. FATTORI DETERMINANTI SM Predisposizione genetica Fattori ambientali Autoimmunità

20. FATTORI DETERMINANTI FATTORI AMBIENTALI Il mimetismo molecolare ne è un esempio: un antigene ambientale (come un superantigene) è simile ad un auto-antigene ed elicita una risposta sia immunitaria che autoimmune. I superantigeni sono di origine batterica o virale e sono in grado di legarsi ai MHC: solitamente, infatti, la malattia disimmune esordisce dopo una infezione batterica o virale indotta dal superantigene. Infezioni Virus Traumi • Retrovirus associato • alla sclerosi multipla • (MSRV) • HHV-6 • Morbillo • Parotite epidemica • Rosolia • Mononucleosi (EBV) • Traumi elettrici • Coesistenza con • l’artrosi cervicale • Parto

21. EBV e SM Persistenza di EBV in tessuto cerebrale di 21/22 SM (studio post-mortem) Serafini et al, J Exp Med 2007 Salice Terme, 25 Novembre 2006

22. FATTORI DETERMINANTI SM Predisposizione genetica Fattori ambientali Autoimmunità

23. FATTORI DETERMINANTI Perdita del meccanismo di autotolleranza

24. DOMANDE PIU’ FREQUENTI • LA SCLEROSI MULTIPLA: CHE COS’E'? • COS’E’ E COME AVVIENE LA DEMIELINIZZAZIONE? • QUALI SONO LE CAUSE DELLA MALATTIA? E’ UNA MALATTIA EREDITARIA? E’ UNA MALATTIA TRASMISSIBILE? • CHI COLPISCE?

25. Epidemiologia e latitudine Prevalenza fortemente dipendente dalla latitudine > 30/100 000 5-30/100 000 < 5/100 000 Fattori ambientali (habitat, alimentazione, infezioni)

26. Suscettibilità alla SM in base a sesso, età e origine etnica Sesso Origine etnica Età di comparsa Rapporto tra sessi: 2F/1M Alto rischio Nordeuropei Bianchi USA Canadesi 20 - 40 anni Australiani Bianchi sudafricani Sudeuropei Neri africani Orientali Incidenza: 3-8 casi/100.000 anno in Italia Prevalenza:30-60 casi/100.000 in Italia

27. DOMANDE PIU’ FREQUENTI • LA SCLEROSI MULTIPLA: CHE COS’E'? • COS’E’ E COME AVVIENE LA DEMIELINIZZAZIONE? • QUALI SONO LE CAUSE DELLA MALATTIA? E’ UNA MALATTIA EREDITARIA? E’ UNA MALATTIA TRASMISSIBILE? • CHI COLPISCE? • QUALI SINTOMI PRODUCE?

28. I primi sintomi di SM Neurite ottica 22% Debolezza 40% Disturbi della minzione 5% Diplopia 12% Parestesie21% Vertigini5%

29. Segni clinici • Motilità:

30. Segni cerebellari • -incoordinazione • -disdiadococinesia • -atassia cerebellare con andatura atassica • -parola scandita • -perdita dell’equilibrio • Sensibilità: • -segno di Lhermitte • -disestesie • -parestesie Segni clinici

31. Altri segni • Disturbi sfinterici • Incontinenza urinaria, svuotamento incompleto, minzione imperiosa. • Funzione visiva • Disturbi dell’acuità visiva e del campo visivo • Disturbi cognitivi o emozionali • Fatica • Disturbi sessuali

32. Expanded Disability Status Scale (EDSS) Paziente a letto, completamente dipendente Morte Paziente costretto sulla sedia a rotelle Necessità di assistenza durante il cammino Aumento della limitazione della capacità di camminare Diasabilità minima Esame neurologico normale

33. DOMANDE PIU’ FREQUENTI • LA SCLEROSI MULTIPLA: CHE COS’E'? • COS’E’ E COME AVVIENE LA DEMIELINIZZAZIONE? • QUALI SONO LE CAUSE DELLA MALATTIA? E’ UNA MALATTIA EREDITARIA? E’ UNA MALATTIA TRASMISSIBILE? • CHI COLPISCE? • QUALI SINTOMI PRODUCE? • QUALE DECORSO HA LA MALATTIA?

34. Tipi di progressione della malattia SM primariamente progressiva SM recidivante-remittente 10 % SM recidivante progressiva SM secondariamente progressiva < 5 %

35. DOMANDE PIU’ FREQUENTI • LA SCLEROSI MULTIPLA: CHE COS’E'? • COS’E’ E COME AVVIENE LA DEMIELINIZZAZIONE? • QUALI SONO LE CAUSE DELLA MALATTIA? E’ UNA MALATTIA EREDITARIA? E’ UNA MALATTIA TRASMISSIBILE? • CHI COLPISCE? • QUALI SINTOMI PRODUCE? • QUALE DECORSO HA LA MALATTIA? • COME SI EFFETTUA LA DIAGNOSI?

36. Nuovi criteri diagnostici di SM Requisiti supplementari per la diagnosi Attacchi Lesioni obiettive • Nessuno; i segni clinici sono sufficienti • (segni supplementari sono desiderabili, ma devono essere compatibili con la SM) 2 o più 2 o più • Disseminazione nello spazio alla RM o liquor positivo e 2 o più lesioni alla RM compatibili con la SM o, clinicamente, un ulteriore attacco che interessi una sede differente 1 2 o più 1 2 o più • Disseminazione nel tempo alla RM o, clinicamente, un secondo attacco 1 (mono-sintomatica) 1 • Disseminazione nello spazio alla RM o esame del liquor positivo e 2 o più lesioni alla RM compatibili con la SM e • Disseminazione nel tempo alla RMN o, clinicamente, un secondo attacco • Esame del liquor positivo e • Disseminazione nello spazio dimostrata alla RM da 9 o più lesioni cerebrali T2 o 2 o più lesioni midollari o 4-8 lesioni cerebrali e 1 midollare • oPEV positivi con 4-8 lesioni alla RM • oPEV positivi con meno di 4 lesioni cerebrali più 1 lesione midollare e • Disseminazione nel tempo alla RM o progressione continua per 1 anno 0 (progressione dall’inizio) 1

37. Risonanza Magnetica

38. Risonanza Magnetica

39. Esame del liquor • Moderato aumento del livello delle proteine (0,5-0,7g/L) • Livelli aumentati di IgG • Bande oligoclonali IgG (in > 95% dei pazienti con SMCD) • Moderata pleiocitosi (10-20 cellule/mL)

40. Diagnostica elettrofisiologica Potenziali evocati SM accertata Sospetta SM Anormali nel Anormali nel Visivi 90 % 70 % Acustici 25 % 50-75 % Somatosensoriali 80% 20 %

41. Lesioni della fossa cranica posteriore e del midollo spinale • Malformazione di Arnold Chiari • Mielopatia spondilosica e di altra natura, etc. Malattie neoplastiche • Tumori del midollo spinale, linfoma del SNC • Malattie paraneoplastiche Diagnosi differenziale della SM Sindromi genetiche Disturbi metabolici • Disturbi del metabolismo della vit. B12 • Leucodistrofie • Atassie e paraplegie ereditarie • Atrofia ottica di Leber, etc. Malattie autoimmuni • Sindrome di Sjögren, malattia di Behçet • Condizioni degenerative spinocerebellari, etc. Infezioni • Mielopatia associata a HIV e HTLV 1 • Malattia di Lyme, etc. Malattie psichiatriche • Reazione di conversione, simulazione Vasculopatie Varianti della SM • Neurite ottica • Malattia di Marburg, etc. • Fistola arterovenosa durale vertebrale • Emangiomi cavernosi, etc.

42. DOMANDE PIU’ FREQUENTI • LA SCLEROSI MULTIPLA: CHE COS’E'? • COS’E’ E COME AVVIENE LA DEMIELINIZZAZIONE? • QUALI SONO LE CAUSE DELLA MALATTIA? E’ UNA MALATTIA EREDITARIA? E’ UNA MALATTIA TRASMISSIBILE? • CHI COLPISCE? • QUALI SINTOMI PRODUCE? • QUALE DECORSO HA LA MALATTIA? • COME SI EFFETTUA LA DIAGNOSI? • COME SI CURA LA SCLEROSI MULTIPLA?

43. I diversi tipi di trattamento Gestione della ricaduta acuta Trattamenti che modificano il decorso Corticoterapia β-interferoni copolimero immunosoppressori abbreviare le ricadute e ridurne la gravità prevenire le ricadute, prevenire o ritardare la progressione della malattia.

44. MIASTENIA GRAVIS La miastenia gravis (MG) è una malattia disimmune caratterizzata dalla formazione di anticorpi contro il recettore nicotinico post-sinaptico della giunzione neuromuscolare. Una riduzione nel numero dei recettori dell’acetilcolina porta ad un quadro clinico caratterizzato da una progressiva riduzione di forza muscolare dopo esercizio con ripresa dopo il riposo. La muscolatura bulbare è spesso coinvolta in maniera anche grave, ma nella maggiorparte dei casi l’ipostenia è generalizzata.

45. Miastenia Gravis • È una malattia acquisita della giunzione neuro-muscolare • autoimmune (anticorpo-mediata) • caratterizzata clinicamente da abnorme affaticabilità muscolare

46. Epidemiologia della MG • Ubiquitaria • Prevalenza: 15-65 casi/100.000 persone • Più frequente nel sesso femminile (2:1) • Età media di insorgenza: • 28 anni nel sesso femminile • 43 anni nel sesso maschile

47. Patogenesi della MG • Presenza di Ab anti-AChR nell’85% dei casi • I pz sieronegativi per Ab anti-AChR presentano Ab diretti verso determinanti antigenici diversi (nel 70% dei casi Ab anti-MuSK) • Probabile cross-reazione a livello della giunzione neuro-muscolare di Ab anti-strutture simil AChR del timo dopo una infezione virale

48. Neuro-patologia della MG • Alterazioni tardive della giunzione neuro-muscolare: • Notevole riduzione numerica ed appiattimento delle pieghe giunzionali • Allargamento dello spazio sinaptico • Depauperamento recettoriale della membrana post-sinaptica, dove sono evidenti auto-Ab della classe G • Alterazioni del timo: • 10-15% dei soggetti con Miastenia sono portatori di Timoma • Circa l’80% dei pz miastenici presenta iperplasia dei follicoli linfatici del Timo

49. Quadro clinico della MG • Ipostenia che compare dopo contrazioni muscolari prolungate o ripetute e si riduce o scompare con il riposo • Più frequentemente colpiti i mm ad innervazione cranica, in particolare i mm oculari estrinseci(ptosi palpebrale e diplopia all’esordio nei 2/3 dei casi) • Nella maggior parte dei casi segue interessamento della muscolatura laringo-faringo-palatinae dei mm prossimali degli arti • Meno frequente (ma molto grave) l’interessamento della muscolatura respiratoria (tachipnea, respiro superficiale e cianosi)